Identification d’une étape jusqu’alors inconnue de l’absorption du cholestérol dans l’intestin

Des scientifiques de l’UCLA ont décrit une étape jusqu’alors inconnue du processus complexe par lequel le cholestérol alimentaire est traité dans les intestins avant d’être libéré dans la circulation sanguine. Cette découverte pourrait conduire à une nouvelle voie à cibler dans le traitement du cholestérol.

Bien qu’un médicament et des statines existants aient un impact sur une partie du processus, un médicament expérimental étudié dans les laboratoires de recherche de l’UCLA semble cibler spécifiquement la nouvelle voie, ajoutant éventuellement une nouvelle approche à la boîte à outils de gestion du cholestérol.

“Nos résultats montrent que certaines protéines de la famille Aster jouent un rôle essentiel dans le déplacement du cholestérol à travers le processus d’absorption et d’absorption”, a déclaré Peter Tontonoz, PhD, professeur et chercheur en pathologie, médecine de laboratoire et chimie biologique, et auteur principal d’un article. , “Le transport non vésiculaire dépendant de l’aster facilite l’absorption du cholestérol alimentaire” dans Science. « La voie Aster semble être une cible potentiellement intéressante pour limiter l’absorption intestinale du cholestérol et réduire les taux de cholestérol plasmatique. »

« L’absorption intestinale est un contributeur important à l’homéostasie systémique du cholestérol. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) aide à l’étape initiale de l’absorption du cholestérol alimentaire, mais la manière dont le cholestérol se déplace en aval de NPC1L1 est inconnue », a écrit l’équipe d’enquête.

« Nous montrons qu’Aster-B et Aster-C sont essentiels au mouvement du cholestérol non vésiculaire dans les entérocytes. La perte de NPC1L1 diminue le cholestérol accessible par la membrane plasmique (PM) et abolit le recrutement d’Aster à la bordure en brosse intestinale. Les entérocytes dépourvus d’Asters accumulent du cholestérol PM et présentent une déplétion en cholestérol du réticulum endoplasmique.

« Les souris déficientes en Aster ont une absorption altérée du cholestérol et sont protégées contre l’hypercholestérolémie induite par l’alimentation. Enfin, la voie Aster peut être ciblée avec un inhibiteur à petite molécule pour manipuler l’absorption du cholestérol. “Ces résultats identifient la voie Aster comme un nœud physiologiquement important et pharmacologiquement traitable dans l’absorption des lipides alimentaires.”

Processus en plusieurs étapes

Le cholestérol provenant des aliments est absorbé par les cellules qui tapissent la surface interne des intestins – les entérocytes – où il est transformé en gouttelettes qui finissent par atteindre la circulation sanguine. Mais ce voyage implique un processus en plusieurs étapes.

Le cholestérol libre est attiré dans la membrane plasmique de la cellule par une protéine appelée NPC1L1. Il doit ensuite se déplacer vers un autre réseau membraneux de la cellule appelé réticulum endoplasmique (RE). C’est là qu’une enzyme appelée ACAT2 prépare le cholestérol pour l’emballage et le transport, selon un processus appelé estérification.

Les scientifiques ne savent pas comment le cholestérol pénètre dans le réticulum endoplasmique pour être exploité par ACAT2. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié la famille des protéines Aster, connue pour lier le cholestérol et l’aider à se déplacer d’une membrane à l’autre.

“La manière dont le cholestérol qui pénètre dans la cellule via NPC1L1 atteint le réticulum endoplasmique pour l’estérification et la régulation de la synthèse du cholestérol est un mystère de longue date”, a déclaré Tontonoz. « Nous résolvons ce mystère en montrant que deux membres de la famille des protéines Aster, Aster-B et -C, assurent le lien entre NPC1L1 et ACAT2. En se fixant sur la membrane plasmique, ces protéines facilitent le transport du cholestérol vers le réticulum endoplasmique.

Il était entendu auparavant que NPC1L1 était un acteur clé, mais cette étude divise le processus en étapes distinctes. Lorsque NPC1L1 extrait le cholestérol de l’intestin vers l’entérocyte, il déclenche le recrutement des protéines Aster.

Rôles séquentiels et non redondants

“Nous montrons que NPC1L1 et Asters jouent des rôles séquentiels et non redondants dans la délivrance du cholestérol alimentaire de la lumière intestinale au RE des entérocytes”, ont écrit les auteurs.

De plus, les chercheurs ont découvert que les protéines Aster pourraient constituer une nouvelle cible thérapeutique pour le contrôle du taux de cholestérol. Lorsque les actions des Aster-B et -C sont bloquées, les réserves cellulaires de cholestérol sont réduites et le traitement du cholestérol est altéré.

Un médicament existant, l’ézétimibe, cible NPC1L1, inhibe l’activité de l’ACAT2 et réduit l’absorption du cholestérol. Il est parfois utilisé en association avec des statines pour réduire le cholestérol sanguin. Mais l’ézétimibe ne se lie pas suffisamment aux Asters pour empêcher tout transport de cholestérol.

L’équipe de recherche a cependant identifié un médicament expérimental, une petite molécule appelée AI-3d, qui inhibe puissamment les Aster-A, -B et -C. Dans une série d’études sur des souris et des cellules humaines, les chercheurs ont découvert que le médicament inhibe l’absorption du cholestérol en ciblant directement les effets des Asters.