Les processus du corps humain fonctionnent selon le rythme circadien, qui est basé sur une système biologique complexe par lequel la physiologie et le comportement d’un organisme peuvent s’adapter à son environnement. Chronopharmacologie c’est un domaine étudié depuis des décennies, mais qui est en pleine expansion grâce au développement de nouvelles technologies de séquençage génomique et transcriptomique qui permettent de comprendre le phénomène au niveau moléculaire. Ces types de données peuvent contribuer à la mise en place d’une médecine personnalisée.
Les résultats d’une nouvelle étude publiée dans Science montrent que le rythme quotidien de l’expression des gènes chez l’homme varie avec l’âge et le sexe. Les données ont des implications cliniques importantes car les mécanismes moléculaires sous-jacents sont décrits le choix personnalisé du moment de la journée pour l’administration des médicaments. Les particularités de l’expression des gènes associées au rythme circadien expliquent pourquoi l’incidence de certaines maladies courantes dans la population diffère entre les hommes et les femmes.
Une analyse transcriptomique (évaluation des ensembles de molécules d’ARN) a été réalisée au niveau de 46 tissus humains, provenant de participants au projet Expression génotype-tissu (GTEx). A l’aide d’un algorithme informatisé, une image de la dynamique de l’expression des gènes a été dessinée pendant 24 heures. Bien que des études sur les tissus post-mortem aient été menées dans le but de comprendre le rythme circadien, le nouvel algorithme permet une caractérisation à une échelle beaucoup plus large tant en termes de type d’échantillons que de leur nombre.
“Horloges biologiques” sont parfaitement synchronisées entre les tissus humains, l’expression des gènes impliqués dans le rythme circadien étant plus prononcée le matin et le soir (vers 7h/19h). Les tissus métaboliques étaient caractérisés par une rythmicité accrue, alors que dans le cas du tissu cérébral, elle était réduite. Bien que l’expression des gènes essentiels à la génération du rythme circadien soit similaire entre les sexes, lorsque différents tissus ont été analysés, une expression phénotypique différente a été observée entre les hommes et les femmes.
Chez les femmes près de deux fois plus de gènes caractérisés par cette « rythmicité » ont été identifiés en 24 heures, avec une activité transcriptomique plus prononcée par rapport aux hommes, notamment chez foie et dans la glande surrénale. Les changements transcriptomiques observés dans le foie expliquent la différence d’incidence des maladies du foie entre les femmes et les hommes. Ces observations ont des implications pharmacologiques car ces gènes à rythmicité accrue dans le foie sont essentiels aux processus par lesquels l’organisme élimine les xénobiotiques (tout composé chimique présent dans l’organisme mais non produit par celui-ci).
Aussiâge est l’un des facteurs qui influencent significativement le rythme de l’expression quotidienne des gènes. Le nombre de molécules d’ARNm chez les donneurs âgés était de 50 % inférieur à celui des jeunes donneurs. La rythmicité était atténuée chez les personnes âgées, en particulier dans le tissu coronarien, qui pourraient influencer le risque cardiovasculaire. Une perte de rythmicité de l’expression des gènes associée au rythme circadien a été observée pour des processus tels que biosynthèse du cholestérol, synthèse des acides gras, régulation de la glycolyseprocessus également altérés au niveau du tissu musculaire lisse de la paroi vasculaire.
En comprenant les “horloges biologiques” et la relation complexe entre le rythme circadien, le sexe et l’âge, de nouvelles stratégies peuvent être identifiées pour le diagnostic et le traitement des maladies courantes dans la population (par exemple, les maladies métaboliques, le cancer). algorithme présentées dans cette étude sont publiques, accessibles aux chercheurs du monde entier et peuvent avoir d’autres applications dans l’analyse de biopsies de tissus humains, et pas seulement à partir d’échantillons post-mortem. D’autres études sont nécessaires pour démontrer les relations causales entre les mécanismes qui maintiennent ces rythmes biologiques et la pathologie humaine.
Rythme circadien et chronobiologie
Les rythmes circadiens sont des mécanismes temporels finement réglés qui génèrent des rythmes de 24 heures dans les cellules de tous les organismes. “Circadien” signifie en latin environ un jour (environ – environ, meurt – jour). Outre le rythme circadien de 24 heures, il existe également des cycles biologiques hebdomadaires, mensuels, annuels qui constituent l’objet d’étude de la chronobiologie. Ces horloges biologiques permettent aux organismes de répondre aux changements quotidiens qui se produisent dans l’environnement, en optimisant les conditions physiologiques et les comportements.
Chez l’homme, le rythme circadien comprend des systèmes qui intègrent divers stimuli environnementaux et métaboliques pour réguler les activités biologiques – cycle veille/sommeil, métabolisme énergétique, fonctions immunitaires, prolifération cellulaire. La perturbation de ces rythmes par des habitudes telles que la privation de sommeil ou le fait de manger tard peut provoquer des maladies chroniques (obésité, diabète, cancer, etc.). Les systèmes biologiques qui contrôlent le rythme circadien d’une personne changent avec l’âge.
En 2017, le prix Nobel de médecine et de physiologie a été décerné à “découvrir les mécanismes moléculaires qui contrôlent le rythme circadien”. Les trois lauréats ont démontré comment l’interaction entre différents gènes et les protéines qu’ils codent détermine les variations moléculaires au niveau de chaque cellule.
Les mécanismes moléculaires impliqués dans le rythme circadien, nouvelles cibles dans la lutte contre le cancer
Les modifications du rythme circadien sont intensivement étudiées en oncologie. Les études cliniques ont jusqu’ici démontré que le moment optimal d’administration de la chimiothérapie ou immunothérapie peut être choisi en fonction de l’heure de la journée pour réduire les toxicités et maximiser l’effet du traitement.
Au fur et à mesure que les technologies de séquençage ont évolué, de plus en plus de mécanismes ont été identifiés pour expliquer comment le rythme circadien influence l’activité des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans développement du cancer. Par exemple, une étude récemment publiée dans Nature montre que la migration des cellules malignes est fortement influencée par le rythme circadien et que le processus est amplifié pendant le sommeil. L’hypothèse a été étudiée dans le cas cancer du sein. Les cellules qui migrent pendant la période de repos ont une grande capacité à former des métastases, contrairement à celles en phase active. Les résultats pourraient avoir un impact majeur sur le choix du moment optimal pour administrer le traitement, ainsi que sur la réalisation de tests de routine pour la progression tumorale. Aussi une explication pour les cas de cancer colorectal qui apparaissent de plus en plus fréquemment chez les jeunes peuvent être liés à des modifications du rythme circadien.
