Collecte de données et hypothèses
Parce qu’elles sont souvent collectées, par exemple, dans le cadre d’un essai clinique randomisé et contrôlé de phase 3 sur un vaccin, supposons que les données suivantes sont disponibles pour chaque sujet : statut pathologique (malade ou non), statut vaccinal (vacciné ou témoin), valeur du biomarqueur d’immunogénicité. (supposé être une CoP) et un ensemble de covariables de base. L’état de la maladie est une variable binaire, avec une valeur de 1 chez les sujets malades et de 0 chez les sujets non malades, un indicateur de résultat clinique fixé à 1 si la maladie est diagnostiquée (selon les critères formels des critères d’évaluation de l’essai) à tout moment pendant la durée fixe de l’essai. période d’observation. Le statut vaccinal est une variable binaire indiquant le traitement, avec une valeur de 1 chez les sujets vaccinés et de 0 chez les sujets témoins (supposés ici être un placebo). Le biomarqueur d’immunogénicité est une variable continue, généralement distribuée de manière lognormale (au sein de sous-groupes correctement définis) et généralement augmentée par un traitement prophylactique efficace (vaccination). Les covariables de base peuvent être binaires, catégoriques (ordinales ou sans ordre) ou continues ; ils sont déterminés au départ, avant la randomisation (et la vaccination).
Soit ({T}_{i}^{text{vaccinated}}), ({T}_{j}^{text{control}}) la mesure du log du biomarqueur d’immunogénicité (également appelée comme titre log, puisque le titre d’anticorps neutralisants est souvent utilisé) pour le (i)-ème sujet vacciné ((i=1,dots , N)) et le (j)-ème sujet témoin (( j=1,dots , M)), respectivement. (N) et (M) sont respectivement le nombre de sujets dans les groupes vaccinés et témoins. Soit ({VS}_{i}^{text{vaccinated}}), ({VS}_{j}^{text{control}}) le statut vaccinal, et ({DS} _{i}^{text{vaccinated}}), ({DS}_{j}^{text{control}}) être le statut de la maladie du (i)-ème sujet vacciné et ( j)-ième sujet témoin. Soit ({C}_{i,k}^{text{vaccinated}}), ({C}_{j,k}^{text{control}}) la valeur de la covariable pour (i)-ème sujet vacciné, (j)-ème sujet témoin et (k)-ème variable covariable de base ((k=1,dots , K)). (K) représente le nombre total de covariables de base collectées. Pour un ensemble donné de (L) variables indépendantes ({x}_{1}, {x}_{2}, dots , {x}_{L}), les log-cotes de maladie ( (y)) peut être estimé par régression logistique, en utilisant un prédicteur linéaire ((lp)) comme :
$$y=mathrm{ log}frac{p}{1-p}={beta }_{0}+{beta }_{1}{x}_{1}+{beta }_ {2}{x}_{2}+dots +{beta }_{L}{x}_{L}=lp,$$
(1)
où (lp={beta }_{0}+sum_{l=1}^{L}{{beta }_{l}x}_{l}).
Alternativement, un modèle logistique impliquant un terme d’interaction (noté ({beta }_{mathrm{1,2}})) entre des variables indépendantes ({x}_{1}) et ({x} _{2}) peut être décrit comme :
$$y=lp+{beta }_{mathrm{1,2}}{x}_{1}{x}_{2}.$$
(2)
La probabilité de maladie (PoD), (p), est
$$p=frac{1}{1+{e}^{-y}}.$$
(3)
Si l’une des variables indépendantes du modèle logistique est le titre logarithmique, la probabilité de maladie sera appelée (PoD(T)) ou une courbe PoD, fonction du titre logarithmique (ainsi que, potentiellement, autres variables indépendantes).
Les deux approches décrites ci-dessous, c’est-à-dire typique (n’impliquant pas le titre log) et basée sur la CoP (impliquant le titre log), peuvent être utilisées pour évaluer la signification statistique et clinique des effets des covariables sur les résultats cliniques comme suit :
Pour évaluer la signification statistique des effets de covariable, le test de présence d’un effet est considéré comme positif si l’effet de covariable ou d’interaction s’avère significatif (par exemple, au niveau de signification statistique (alpha =0,05)).
La signification clinique de tout effet covariable dépend de l’application ; il pourrait être vérifié en comparant l’impact relatif sur la santé entre les sous-populations, défini par rapport à la covariable d’intérêt, en utilisant la différence VE associée aux sous-populations en question. Ainsi, pour évaluer la signification clinique d’un effet covariable associé à des sous-populations spécifiques, l’EV est estimée et comparée entre les sous-groupes définis par covariable.
Les modèles ci-dessous sont supposés inclure toutes les covariables potentiellement cliniquement significatives, suivant le concept d’une approche de modélisation complète des covariables. [14].
Approche typique
Les variables indépendantes utilisées pour prédire l’état de la maladie dans l’approche typique sont le statut vaccinal et la ou les covariables de base d’intérêt. Les log-risques de maladie sont donnés par les équations. 1 et 2, avec ({x}_{1}=VS), et ({x}_{2},{x}_{3},dots ,{x}_{L}={ C}_{1},{C}_{2},points ,{C}_{K}).
Par exemple, dans Sectes. « Étude de simulation » et « Exemple d’analyse d’un seul ensemble de données d’essai clinique hypothétique sur un vaccin », une seule covariable de base, ({C}_{1}), est prise en compte. Les modèles suivants sont ajustés (c’est-à-dire que les paramètres sont estimés pour maximiser la vraisemblance a posteriori pour un ensemble de données donné) :
un modèle n’impliquant pas d’interaction entre les variables indépendantes (dérivé de l’équation 1),
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}VS+{beta }_{2}{C}_{1}, mathrm{or }$$
(4)
un modèle impliquant une interaction entre les variables indépendantes (dérivé de l’équation 2),
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}VS+{beta }_{2}{C}_{1}+{beta }_{mathrm{1,2 }}{C}_{1}VS.$$
(5)
VE peut être estimé pour chacun des modèles ci-dessus, en utilisant RR comme :
$$text{VE}=1-text{RR}=1-frac{{p}^{text{vacciné}}}{{p}^{text{control}}},$$
(6)
où ({p}^{text{vaccinated}}), ({p}^{text{control}}) sont les valeurs attendues pour chacune des deux populations, exprimées sous la forme :
$${p}^{text{vacciné}}=frac{1}{N}cdot sumnolimits_{i=1}^{N}frac{1}{1+{e}^{ -{y}_{i}^{text{vacciné}}}},$$
(7)
$${p}^{text{control}}=frac{1}{M}cdot sumnolimits_{j=1}^{M}frac{1}{1+{e}^{ -{y}_{j}^{text{control}}}}.$$
(8)
Pour un ensemble de données donné, l’intervalle de confiance (IC) à 95 % associé à l’VE estimée doit tenir compte de l’incertitude concernant le ({beta }_{0}, {beta }_{1}, {beta }_{2}, {beta }_{mathrm{1,2}}, dots , {beta }_{L}) paramètres et variabilité des données observées. Cela peut être fait via un rééchantillonnage paramétrique de la distribution postérieure des paramètres et l’amorçage des données observées dans les groupes vaccinés et témoins. Le rééchantillonnage bootstrap des données observées est effectué sur les sujets : chaque fois qu’un sujet est sélectionné, toutes ses caractéristiques (valeurs de covariables) sont utilisées dans l’estimation de l’EV.
Approche basée sur la CoP
Plusieurs approches ont été proposées pour modéliser la relation entre le CoP et la probabilité de maladie. [12, 15, 16]. Dans cet article, un modèle logistique est utilisé pour l’estimation de la courbe PoD (voir la figure 1 pour la comparaison entre le modèle logistique et d’autres modèles). [12, 15, 16]).
Fig. 1
Formes de la courbe PoD (c’est-à-dire la relation entre le titre logarithmique et la probabilité de maladie). Une fonction logistique avec un terme linéaire pour log-titre, qui est une fonction convexe décroissante où (T>0); Fonction logistique B avec un terme quadratique pour le titre log (avec probabilité maximale de maladie (p=frac{1}{1+{e}^{-left({beta }_{0}-frac{ {{beta }_{1}}^{2}}{4{beta }_{2}}right)}}) au titre du journal (b=-frac{{beta }_ {1}}{2{beta }_{2}})); Fonction logistique à l’échelle C [15, 16]; D Fonction de colline [12]. Dans les maladies infectieuses, la forme biologiquement plausible de la courbe PoD correspond souvent à une fonction sigmoïde à trois paramètres (C, D)
Les variables indépendantes utilisées pour prédire l’état de la maladie dans l’approche basée sur la CoP incluent (comme ci-dessus) la ou les covariables de base d’intérêt, et incluent désormais également le titre (généralement sous la forme d’un log-titre). Les log-risques de maladie sont donnés par les équations. 1 et 2, avec ({x}_{1}=T), et ({x}_{2},{x}_{3},dots ,{x}_{L}={ C}_{1},{C}_{2},points ,{C}_{K}).
Plusieurs modèles peuvent être envisagés, lorsqu’une covariable de base, ({C}_{1}), est évaluée (ici, toujours comme ci-dessus, à titre d’illustration) :
un modèle avec terme linéaire pour titre, n’impliquant pas d’interaction entre les variables indépendantes,
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}T+{beta }_{2}{C}_{1},$$
(9)
un modèle avec terme linéaire pour titre, impliquant une interaction entre les variables indépendantes,
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}T+{beta }_{2}{C}_{1}+{beta }_{mathrm{1,2 }}{C}_{1}T,$$
(dix)
un modèle avec terme quadratique pour titre, n’impliquant pas d’interaction entre les variables indépendantes,
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}T+{beta }_{2}{T}^{2}+{beta }_{3}{C}_ {1},{text{ou}}$$
(11)
un modèle avec terme quadratique pour titre, impliquant une interaction entre les variables indépendantes,
$$y={beta }_{0}+{beta }_{1}T+{beta }_{2}{T}^{2}+{beta }_{3}{C}_ {1}+{beta }_{mathrm{2,3}}{C}_{1}{T}^{2}.$$
(12)
Si l’hypothèse selon laquelle le titre logarithmique est un CoP est remplie (selon le cadre Prentice), l’effet du titre logarithmique (linéaire ou quadratique) est significatif (entre autres conditions). Ici, « significatif » signifie que le coefficient impliquant le titre log est différent de 0 à un niveau prédéfini de signification statistique (nous adoptons ici (alpha =0,05)). L’utilisation d’un terme quadratique est ici utilisée comme illustration d’une relation non linéaire plus générale : en général, une quantité de données irréaliste sera probablement nécessaire pour distinguer la courbure des différents modèles dans ce contexte. L’importance des modèles logistiques avec effet non linéaire du titre logarithmique a été soulignée par Callegaro et Tibaldi, 2019. [17], qui ont démontré que le manque d’ajustement d’un modèle (par exemple, lors de l’utilisation d’un effet linéaire de log-titre dans un contexte de VE élevé) entraîne une perte substantielle de puissance pour répondre aux critères de Prentice. Bien que ces apprentissages s’appliquent principalement à l’évaluation du CoP (un objectif différent du nôtre), l’approche basée sur le CoP pour évaluer les effets des covariables de base (proposée ici) est analogue à l’évaluation du quatrième critère de Prentice (c’est-à-dire l’évaluation de l’effet du statut vaccinal lors du contrôle). pour le titre du journal).
Le VE basé sur CoP peut être déterminé pour chacun des modèles ci-dessus à l’aide de l’équation. 6. L’IC à 95 % est calculé comme décrit ci-dessus ; le titre log est traité comme n’importe quelle autre covariable. L’exactitude et la précision de l’VE basée sur le CoP, ainsi que la probabilité de couverture des intervalles de confiance respectifs, sont évaluées dans la section. “Etude de simulation”.
Une approche similaire pour prédire l’EV (sans covariables) a été décrite par Coudeville et al., 2010. [16]qui a utilisé une forme fonctionnelle différente pour représenter la courbe PoD (Fig. 1C), et des mesures de marqueurs immunitaires avant et après la vaccination chez les sujets vaccinés (au lieu des données de marqueurs immunitaires après la vaccination chez les groupes vaccinés et témoins utilisés ici ).
2024-04-30 11:43:59
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