Élargir l’arsenal de médicaments à utiliser contre le COVID-19

La pandémie actuelle de COVID-19, causée par le virus SARS-CoV-2, a dévasté le monde entier. Alors que le programme de vaccination progresse, les traitements médicamenteux contre le COVID-19 sont toujours très importants pour ceux qui sont infectés.

Aujourd’hui, une équipe de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU), du Centre national pour la santé et la médecine mondiales (NCGM), de l’Université de Tohoku, du NCI/NIH et de l’Université de Kumamoto a conçu et synthétisé des composés susceptibles d’être nouveaux médicaments ciblant le SRAS-CoV-2.

Le virus SARS-CoV-2 contient une enzyme appelée « protéase principale », ou M^pro, qui clive d’autres protéines codées dans le génome du SRAS-CoV-2 dans le cadre de l’activité virale et de la réplication. M^pro est une cible importante et attractive pour les médicaments traitant le COVID-19 car il est à la fois essentiel pour réplication virale et très différent de toutes les molécules humaines, donc les médicaments ciblant M^pro sont susceptibles d’avoir peu d’effets secondaires et d’être très efficaces.

Lors du test d’un panel de composés connus pour avoir une activité inhibitrice contre le SRAS-CoV, le virus responsable de l’épidémie de SRAS de 2002, l’équipe a identifié un composé nommé 5h/YH-53 qui a montré une certaine activité inhibant le SRAS-CoV-2 M^pro, mais était inefficace et instable. Par conséquent, ils ont utilisé 5h comme point de départ pour développer d’autres composés avec une efficacité et une stabilité accrues.

“Notre stratégie consistait à introduire atomes de fluor dans la partie de la molécule responsable de l’inhibition de M^pro pour augmenter son affinité de liaison, ainsi que pour remplacer une liaison en 5 heures qui est facilement décomposée par le foie par une structure différente pour augmenter la biostabilité », explique l’auteur principal Kohei Tsuji.

“Parmi les composés que nous avons développés, le composé 3 a montré une puissance élevée et a pu bloquer l’infection par le SRAS-CoV-2 in vitro sans aucune percée virale”, explique l’auteur principal Hirokazu Tamamura. “Le composé 4, un dérivé du composé 3 dans lequel une liaison amide facilement décomposée avait été remplacée par une liaison thioamide stable, a également montré une activité anti-SARS-CoV-2 remarquable.”

Bien que le composé 4 ait un M inférieur^pro activité inhibitrice que le composé 3, la stabilité accrue signifiait que l’activité globale du composé 4 était comparable à celle du composé 3.

Lorsqu’ils ont testé ces nouveaux composés sur une variété de souches de SARS-CoV-2, le composé 3 était aussi efficace sur les souches mutantes du virus que sur la souche ancestrale de Wuhan. De plus, ni le composé 3 ni le composé 4 n’ont montré de toxicité pour les cellules cultivées. Ces données suggèrent que ces composés présentent un potentiel élevé en tant que les traitements médicamenteux pour COVID-19.

Une gamme élargie de choix de médicaments est importante pour traiter la maladie, de sorte que le développement de médicaments efficaces pour cibler le nouveau virus SARS-CoV-2 est très important. Ce travail identifie deux composés comme médicaments potentiels, et le développement de ces composés se poursuit. Cela prouve également le principe selon lequel les liaisons amide facilement décomposées peuvent être remplacées par des liaisons thioamide dans le développement de médicaments pour augmenter la stabilité des composés résultants.

Pris ensemble, il s’agit d’une avancée importante à la fois dans le développement de médicaments domaine ainsi que pour les médicaments pour traiter le COVID-19.

L’étude est publiée dans la revue iScience.

Fourni par l’Université médicale et dentaire de Tokyo