Pour les oligodendrocytes – les cellules du système nerveux central essentielles au fonctionnement du cerveau – l’âge n’apporte peut-être pas la sagesse, mais il s’accompagne du pouvoir de s’accrocher à la vie bien plus longtemps que ne le pensaient les scientifiques. C’est ce que révèle une nouvelle étude présentée en couverture du 27 mars du Journal des neurosciences.
Les oligodendrocytes matures ont mis 45 jours à mourir suite à un traumatisme mortel qui a tué les cellules plus jeunes dans les 24 heures prévues, rapportent les chercheurs de Dartmouth. Les résultats suggèrent qu’il existe une nouvelle voie pour les efforts visant à inverser ou à prévenir les dommages causés à ces cellules importantes par le vieillissement et des maladies telles que la sclérose en plaques.
Dans le cerveau, les oligodendrocytes s’enroulent autour des connexions longues et fines entre les cellules nerveuses appelées axones, où ils produisent une membrane lipidique appelée gaine de myéline qui recouvre l’axone. Les axones transmettent les signaux électriques que les cellules nerveuses utilisent pour communiquer ; les gaines de myéline – comme le revêtement plastique d’un fil de cuivre – aident ces signaux à voyager plus efficacement.
La vieillesse et les maladies neurodégénératives comme la SEP endommagent les oligodendrocytes. Lorsque les cellules meurent, leur production de myéline périt avec elles, provoquant la rupture des gaines de myéline sans rien pour les reconstituer. Cela peut entraîner une perte de la fonction motrice, des sensations et de la mémoire, car les neurones perdent la capacité de communiquer.
Les scientifiques ont supposé que les oligodendrocytes endommagés – comme toutes les cellules blessées – déclenchent une autodestruction cellulaire appelée apoptose dans laquelle les cellules se tuent. Mais les chercheurs de Dartmouth ont découvert que les oligodendrocytes matures peuvent connaître une vie prolongée avant leur mort, ce qui n’a jamais été vu auparavant. Les résultats posent la question cruciale de savoir ce qui change dans ces cellules à mesure qu’elles mûrissent et qui leur permet de persister.
“Nous avons découvert que les cellules matures suivent une voie qui est toujours contrôlée, mais pas la voie classique de mort cellulaire programmée”, a déclaré Robert Hill, professeur adjoint de sciences biologiques et auteur correspondant de l’article.
“Nous pensons que cela nous montre ce qui se passe dans le cerveau à mesure que nous vieillissons et révèle beaucoup de choses sur la façon dont ces cellules meurent chez les personnes âgées”, a déclaré Hill. “Il est important pour nous d’étudier plus en profondeur ce mécanisme unique. Nous devons comprendre pourquoi ces cellules suivent cette voie afin de pouvoir potentiellement l’encourager ou la prévenir, en fonction du contexte de la maladie.”
Le premier auteur, Timothy Chapman, qui a dirigé le projet en tant que doctorant dans le groupe de recherche de Hill, a déclaré que les efforts visant à développer des traitements pour préserver la myéline se sont concentrés sur la culture de jeunes oligodendrocytes et la protection des oligodendrocytes matures. Mais cette étude suggère que les cellules peuvent changer de manière significative à mesure qu’elles vieillissent et qu’un traitement unique pourrait ne pas fonctionner.
“En réponse à la même chose, les jeunes cellules vont dans un sens et les vieilles cellules dans un autre”, a déclaré Chapman, qui est maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Stanford. “Si vous vouliez protéger les vieilles cellules, vous devrez peut-être faire quelque chose de complètement différent que si vous vouliez aider les jeunes cellules à mûrir. Vous aurez probablement besoin d’une double approche.”
L’article s’appuie sur un modèle de tissus vivants que l’équipe a rapporté dans la revue Nature Neuroscience en mars 2023, qui leur permet de déclencher la mort d’un seul oligodendrocytes pour observer comment les cellules qui l’entourent réagissent. Ils ont rapporté que lorsqu’un oligodendrocytes mourait dans un jeune cerveau, les cellules qui l’entouraient reconstituaient immédiatement la myéline perdue. Mais dans un cerveau équivalent à celui d’une personne de 60 ans, les cellules environnantes n’ont rien fait et la myéline a été perdue.
“Ce modèle nous rapproche le plus possible du processus de mort cellulaire qui se produit dans le cerveau”, a déclaré Hill. “Nous sommes capables de très bien modéliser les effets du vieillissement. Notre capacité à sélectionner un seul oligodendrocytes, à le regarder mourir et à le voir se régénérer ou échouer à se régénérer nous permet de comprendre ce qui motive ce processus au niveau cellulaire et comment il peut être contrôlé.”
Pour la dernière étude, les chercheurs ont utilisé leur modèle pour endommager mortellement l’ADN des oligodendrocytes en utilisant ce qui équivaut à un rayon de mort cellulaire – un dispositif à base de photons appelé 2Phatal développé par Hill. Ils ont également utilisé la méthode standard pour éliminer la myéline, qui utilise la toxine cuprizone à base de cuivre à titre de comparaison.
Comme l’ont rapporté des études précédentes, les cellules immatures sont mortes rapidement. Mais les cellules les plus anciennes survivaient, ce que l’équipe de Dartmouth a d’abord interprété comme une résistance aux dommages de l’ADN.
L’étude a pris de l’ampleur lorsque les chercheurs ont examiné les cellules matures 45 jours plus tard à l’aide d’une technique d’imagerie à haute résolution à long terme développée dans le laboratoire Hill. “C’est à ce moment-là que nous avons constaté que les cellules n’étaient pas résistantes aux dommages, mais qu’elles subissaient plutôt une mort cellulaire prolongée”, a déclaré Hill.
“Personne n’a jamais vérifié la mort cellulaire aussi longtemps après des dommages à l’ADN. C’est le seul exemple que nous pouvons trouver dans la littérature où une cellule subit un événement aussi traumatisant et reste plus d’une semaine”, a-t-il déclaré.
Parce que les humains ont des oligodendrocytes pour la vie, on sait que les cellules accumulent des dommages à l’ADN et sont plus résilientes que les autres cellules, a déclaré Chapman. “C’est pourquoi nous pensons que cet effet s’applique au vieillissement. L’une des raisons pour lesquelles ces cellules peuvent persister aussi longtemps est qu’elles sont habituées à subir naturellement ce type de dommages en vieillissant”, a-t-il déclaré.
L’étude ouvre la première porte d’un vaste labyrinthe de questions supplémentaires, disent Hill et Chapman, comme celle de savoir si la mort prolongée est une bonne chose. Cela pourrait être l’équivalent d’un dysfonctionnement de la myéline, ce qui est pire simplement en étant assis sur un axone que s’il n’y avait pas de myéline du tout, a déclaré Hill. Il isole la cellule des tissus environnants et la prive essentiellement de nutriments.
“C’est presque comme s’il y avait des déchets sur l’axone pendant 45 jours. Voulons-nous conserver ces déchets ou accélérer leur élimination ? Nous ne savions même pas que c’était une question avant de voir cela”, a déclaré Hill.
“Si nous comprenons le mécanisme de mort cellulaire, nous pourrons peut-être l’accélérer et nous débarrasser de cette myéline dysfonctionnelle”, a-t-il déclaré. “Nous essayons toujours de sauver les cellules et les tissus, mais il faut savoir si cela vaut la peine d’être sauvé.”
2024-03-28 18:35:34
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