Une équipe dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine a identifié des facteurs importants dans la transformation d’un type de cancer du sang appelé lymphome folliculaire, d’une forme à croissance lente à la forme agressive qu’il prend chez certains patients.
Le étudepublié le 7 mars dans Cancer Cell, a montré que si les mutations affectant un complexe de régulation génique appelé BAF peuvent mettre le cancer sur une trajectoire dangereuse, elles rendent également le lymphome folliculaire très sensible aux médicaments expérimentaux inhibiteurs du BAF.
Dr Ari Melnick
“Ces résultats encourageants pourraient relever des défis critiques et urgents liés à cette maladie et nous ont incités à commencer à planifier des essais cliniques sur les inhibiteurs du BAF chez les patients atteints de lymphome folliculaire”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Dr Ari Melnickprofesseur de la famille Gebroe d’hématologie/oncologie et membre du Centre de cancérologie Sandra et Edward Meyer à Weill Cornell Médecine.
Les co-premiers auteurs de l’étude étaient des chercheurs postdoctoraux Dr. Darko Barisic et Dr Christopher Chinet associé de recherche principal Dr. Cem Meydan, tous membres du laboratoire Melnick. Une équipe dirigée par Dr Michael Greenprofesseur agrégé au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, a également collaboré à l’étude et publié un papier avec des découvertes parallèles.
Dr. Darko Barisic
Le lymphome folliculaire est le deuxième type de lymphome le plus courant aux États-Unis, avec environ 15 000 nouveaux cas par an, selon la Lymphoma Research Foundation. Comme la plupart des lymphomes, il provient de cellules immunitaires appelées cellules B. Habituellement, le lymphome folliculaire progresse lentement et reste gérable grâce à divers traitements. Mais un sous-ensemble de ces patients évolue rapidement vers une forme de lymphome folliculaire transformé, à division rapide et résistante au traitement en 24 mois. La raison en est inconnue et il est donc très difficile de prédire si un patient risque de connaître cette issue défavorable. Il existe donc un besoin critique non satisfait d’identifier et de développer des thérapies d’intervention précoce pour ces cas.
Dans l’étude, les chercheurs ont commencé par examiner le rôle des mutations dans un gène appelé ARID1A, qui code pour une sous-unité d’une machine moléculaire polyvalente et multiprotéique appelée BAF. La machinerie BAF fonctionne normalement dans les cellules comme un régulateur majeur de l’activité des gènes et de l’identité cellulaire en modifiant physiquement la forme du génome. Les mutations ARID1A et d’autres mutations qui perturbent le BAF se retrouvent chez un nombre important de patients atteints de lymphome folliculaire.
Dr. Cem Meydan
Les chercheurs ont découvert que le déficit en cellules B d’ARID1A et le dysfonctionnement du BAF qui en résulte orientent les cellules vers une identité de « cellule B mémoire » inhabituelle et immature. Dans cet état anormal, les cellules continuent de rentrer dans une phase temporaire de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes B qui orchestre une division cellulaire rapide et la diversification des anticorps nécessaires lors des infections. Au cours de cette phase, les cellules subissent un taux de mutation élevé, ce qui les conduit vraisemblablement à devenir de plus en plus malignes.
Les enquêteurs se sont demandés si la tendance des cellules B présentant des mutations ARID1A à entrer dans des périodes de division cellulaire et de mutation rapides pourrait expliquer le lymphome folliculaire à progression rapide. En collaboration avec des collègues de la British Columbia Cancer Agency, ils ont observé que les mutations ARID1A étaient enrichies dans le type de lymphome folliculaire de type cellule B mémoire, qui présente un risque de transformation beaucoup plus élevé et plus précoce.
Dr Christopher Chin
Le défi serait alors de cibler ces cellules dangereuses pour éviter ces conséquences. Le Dr Melnick et ses collègues ont estimé que les lymphomes mutants ARID1A pourraient être particulièrement vulnérables aux médicaments attaquant leurs dernières fonctions BAF restantes, qui sont déjà compromises par ces mutations. Travaillant avec des inhibiteurs du BAF déjà en cours d’essais cliniques, ils ont montré lors d’expériences précliniques que les mutations ARID1A rendent effectivement les lymphomes profondément sensibles à ces médicaments. Les souris porteuses de lymphomes mutants ARID1A sont entrées en rémission complète avec ce médicament seul.
“Ces données soulèvent la possibilité de développer des thérapies de précision d’intervention précoce pour les patients atteints de lymphome folliculaire à risque de progression rapide, qui ne disposent actuellement pas de telles options”, a déclaré le Dr Melnick, qui travaille actuellement avec l’équipe clinique de Weill Cornell Medicine pour mettre en œuvre de telles études.
“Ces résultats suggèrent qu’ARID1A est effectivement un suppresseur de tumeur, dont le déficit en lymphome folliculaire favorise la transformation en lymphome plus agressif”, a déclaré le Dr Barisic. D’autres mutations de la sous-unité BAF fréquemment trouvées chez les patients atteints de lymphome pourraient jouer un rôle similaire dans la progression de la maladie, a-t-il ajouté.
“Il pourrait même s’avérer que toute mutation affectant le complexe BAF, ou toute autre chose conduisant à la formation de ces cellules mémoire anormales de type B, est un marqueur de risque de transformation”, a déclaré le Dr Meydan.
Les inhibiteurs du BAF pourraient également jouer un rôle beaucoup plus large en oncologie, étant donné que des mutations affectant le BAF ont été signalées dans environ 20 % des cancers humains.
« Quel est le mécanisme commun qui explique pourquoi les mutations du BAF apparaissent dans tant de cancers différents ? Il y a tellement de facteurs en jeu que démêler leur complexité permettrait de répondre à un besoin non satisfait important dans le domaine de l’oncologie de précision », a déclaré le Dr Chin.
Ce travail a été soutenu en partie par le National Cancer Institute, qui fait partie des National Institutes of Health, par le biais de numéros de subvention : K99CA246080, F31CA254302, R01CA266279, R01MH117406, P01CA214274, R01CA249054 et R35CA220499.
De nombreux médecins et scientifiques de Weill Cornell Medicine entretiennent des relations et collaborent avec des organisations externes pour favoriser l’innovation scientifique et fournir des conseils d’experts. L’institution rend ces divulgations publiques pour garantir la transparence. Pour ces informations, voir le profil de Dr Melnick.
2024-03-28 17:07:30
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