Détectives à la recherche de maladies du sang dans l’arbre généalogique | Santé et bien-être

La moelle osseuse de César Martínez est “en grève”. Il ne travaille pas. Ou pas, du moins, comme il se doit, explique cet homme de 52 ans. En raison d’une mutation génétique héréditaire, inconnue de lui jusqu’à récemment, son usine de sang a cessé de produire correctement des globules rouges et blancs pour son corps. Cet arrêt de la production de cellules sanguines a amené Martínez à développer un syndrome myélodysplasique, un cancer du sang qui le conduira à une greffe de moelle osseuse dans un proche avenir. Mais ce n’est pas que de mauvaises nouvelles pour lui. Il vient de recevoir « une belle surprise », dit-il : son fils aîné n’est pas porteur de cette altération génétique qui prédispose à ces maladies du sang ; Son père et son frère, en revanche, oui, même si pour l’instant ils sont en bonne santé : avoir la mutation n’implique pas forcément de développer ces maux, juste qu’il y a un plus grand risque. Martínez est l’une des plus de 100 familles qui ont déjà passé par le filtre méticuleux des professionnels de l’unité de conseil génétique hématologique de l’hôpital, une sorte de détective qui recherche les maladies du sang dans l’arbre généalogique des patients présentant des altérations génétiques héréditaires qui augmentent le risque de ce type de photos.

Les gènes sont les instructions qui expliquent comment chaque cellule du corps doit fonctionner. Une altération ou une mutation dans l’une de ces structures est comme “une faute d’orthographe” dans ce manuel avec les lignes directrices pour la vie, explique Sara Torres Esquius, conseillère en génétique à l’unité spécialisée de Vall d’Hebron : “Il se peut qu’il y ait un changement de lettre , un morceau manquant, une page arrachée… Au final, c’est l’altération de ce mode d’emploi qui nous dit comment il faut fonctionner », explique le généticien.

Martínez a été détecté avec une mutation du gène DDX41, qui peut empêcher la moelle osseuse de fonctionner correctement et de ne pas produire correctement les plaquettes, les globules rouges et blancs. “Il est en grève, il a fermé la porte”, a plaisanté le patient, qui souffrait depuis des années d’une fatigue intense sans explication apparente. Les tests médicaux ont révélé qu’un défaut génétique faisait une brèche et que l’étrange anémie qui apparaissait dans les tests avait une raison : il souffrait du syndrome myélodysplasique, une tumeur sanguine inhabituelle à son âge – il apparaît généralement plus de 80 ans – et qu’il a déclenché toutes les alarmes : « Après toutes les études, nous avons découvert que c’était héréditaire. Mes parents ont été testés : ma mère était négative et mon père, qui a 79 ans, positif. Mon frère, qui a 20 mois de plus que moi, est aussi porteur”, raconte Martínez.

Il existe deux exemplaires de chaque livret d’instructions, l’un hérité de la mère et l’autre du père : s’il y a une altération de l’un d’entre eux, les cellules peuvent continuer à fonctionner sans problème car il existe un autre exemplaire complet et correct. C’est ainsi que Torres Esquius l’explique à ses patients : « Imaginez que la moelle osseuse soit une usine à sang. Elle prend le livre d’instructions qui a une faute d’orthographe et ne le comprend pas, mais rien ne se passe parce qu’elle a un autre livre qui est celui qu’elle lit et qu’elle tire. Et pour illustrer cela, nous avons le père de César : nous savons que dans l’un des deux exemplaires, il a cette faute d’orthographe, mais sa moelle, en lisant l’autre exemplaire, va bien. Que se passe-t-il? Qu’on vieillit et qu’il y a des facteurs externes — comme l’alimentation, le tabac, la pollution, etc. — [que influyen] et nous pouvons acquérir des mutations. Et si de la seule copie [entera] du livre, je perds une page, ma moelle va chercher l’autre et, voyant que c’est faux aussi, elle devient folle, se met en grève et dit : ‘Hé, s’ils ne m’expliquent pas ça va, Je vais passer’. Et c’est à ce moment-là que nous avons ce syndrome myélodysplasique. Dans le cas de César, un livre est abîmé parce qu’il est né ainsi et un autre a été abîmé en cours de vie ».

signaux d’alarme

Rechercher les défauts génétiques héréditaires qui prédisposent ou expliquent les maladies hématologiques est le rôle de l’Unité de Conseil en Génétique Hématologique. « Ce que nous faisons, c’est détecter une série de mutations dans le sang qui prédisposent au développement de cancers hématologiques et autres. Lorsque nous détectons la personne, cela déclenche une série d’études également sur la famille et nous faisons de la prévention », explique Julia Montoro, hématologue et responsable de cette unité spécialisée, pionnière en Espagne. Les patients arrivent généralement en provenance d’autres spécialistes lorsqu’un signal d’alarme se déclenche. Par exemple, lorsque plusieurs cas de tumeurs hématologiques sont découverts dans la famille, lorsqu’un cancer apparaît plus tôt que d’habitude – comme celui de Martínez – ou lorsqu’une combinaison suspecte de divers symptômes apparaît, ajoute Andrés Jerez, hématologue moléculaire : « Si vous avez une altération dans la fonction du poumon ajouté à un cancer hématologique nous fait suspecter que vous avez un problème avec les télomères [los extremos de los cromosomas]”, exemplifié.

Bien que les équipes de conseil génétique pour les tumeurs solides, telles que le cancer du sein, existent depuis de nombreuses années et qu’il existe des unités dans différents hôpitaux, la connaissance que les tumeurs du sang peuvent être héréditaires est relativement nouvelle et les services spécialisés pour les détecter, plus Le cancer hématologique héréditaire représente généralement environ 10% de toutes les tumeurs du sang, expose Montoro. Un pourcentage « plus faible », admet-il, « mais avec de nombreuses implications » : « La détection des mutations est importante car nous pourrons orienter le traitement de chimiothérapie pour éviter une toxicité inutile et, surtout, nous pourrons mieux sélectionner le donneur qui donnera le moelle osseuse : si on soupçonne que cette altération est dans la famille et que le donneur est un parent, il faut exclure qu’il ait aussi la mutation car sinon, on va greffer une moelle osseuse malade comme celle du patient », précise l’hématologue.

Être porteur d’une mutation qui prédispose à une maladie ne signifie pas que l’on développera la maladie, insiste Montoro à maintes reprises. Dans leur unité, ils jouent toujours avec deux variables : la pénétrance, qui indique combien de porteurs de la variante développeront la maladie, et l’expressivité, qui répond à la rapidité avec laquelle ils le feront et à sa force. Chaque cas est différent et dépend aussi de la dimension que l’enquête de l’arbre généalogique atteint.

Torres Esquius s’en prend déjà aux cousins ​​germains d’Elisabeth Carabante, 40 ans. Une vingtaine de proches de cette famille sont déjà passés par la consultation du conseiller en génétique, entré dans le circuit de l’unité après une alerte du service pédiatrique : Álex, le fils cadet de Carabante (il a sept ans aujourd’hui), avait un décompte anormal faible nombre de plaquettes; Par coïncidence, comme sa mère, qui avait également un faible taux de plaquettes et se souvient, “toujours, un astérisque dans les tests” auquel les médecins n’ont jamais accordé plus d’importance, dit-elle. Après l’analyse génétique, l’équipe de Vall d’Hebron a découvert que le petit garçon, comme sa mère, était porteur d’une altération du gène ETV6, qui provoque moins de plaquettes et peut provoquer des problèmes sanguins mineurs, des saignements ou un cancer du sang. . Víctor, le fils aîné de Carabante, n’est pas porteur de la mutation génétique, mais l’équipe de Montoro a déjà détecté près d’une dizaine de parents de cette famille atteints de la même anomalie. « Son cas est un exemple très clair de pénétrance et d’expressivité : la plupart ont l’altération de l’ETV6 et ont une altération des plaquettes, mais personne dans cette famille ne développe de cancer. La pénétrance est relativement élevée, mais l’expressivité est très variable », témoigne le généticien.

Diagnostic précoce

Elisabeth pleure en vantant le travail des professionnels de l’unité de conseil génétique et comment ils ont donné des noms et des prénoms à ce qui leur arrivait. Martínez applaudit également les réponses qu’ils lui ont données et le soulagement de voir son fils libéré de cet héritage indésirable. L’inspection de l’arbre généalogique des deux familles est en cours, aussi loin qu’ils peuvent aller, dit Torres Esquius. Il n’y a pas de limite. Plus il y en a, mieux c’est. La détection précoce de ces altérations ne sert pas à prévenir de futurs maux, mais elle aide à traiter les problèmes de santé plus tôt, défend Jerez : “Il n’y a pas d’intervention préventive, mais c’est prévisible, dans le sens où vous ne vous faites pas attraper au moment de la maladie complètement ouverte, alors qu’elle vous a déjà agacé.

L’unité de conseil génétique hématologique de Vall d’Hebron se concentre sur un cas paradigmatique : l’histoire de quatre frères avec une altération génétique en commun, explique Montoro. « Le premier frère est mort aux États-Unis il y a 20 ans : il a développé une fibrose pulmonaire et un problème sanguin et il est mort. La deuxième sœur, une jeune femme, a développé une fibrose pulmonaire et, dans le cadre d’une greffe de deux poumons, a développé une anémie et a finalement reçu un diagnostic de syndrome myélodysplasique, dont elle est récemment décédée. Et puis l’alarme se déclenche : nous appelons les deux frères restants et il s’avère que l’un était déjà en essai clinique à l’hôpital de Bellvitge car il avait une légère fibrose pulmonaire, mais il n’y avait rien dans son sang ; la quatrième sœur n’a pas de fibrose pulmonaire, mais nous faisons une étude de la moelle osseuse et nous voyons qu’elle a une myélodysplasie et maintenant il semble qu’elle développe une fibrose pulmonaire », explique l’hématologue. Tous les frères souffrent d’une altération de la biologie des télomères due à une mutation du gène TERT, responsable du maintien de ces structures chromosomiques. “Ceci est associé à une instabilité à l’échelle du génome : si vous perdez des télomères, vous commencez à réparer plus mal [el ADN] et d’avoir plus d’altérations et de mutations », explique Jerez. Les frères et sœurs encore vivants sont désormais sous surveillance stricte par des pneumologues et des hématologues, tandis que l’unité de conseil génétique hématologique poursuit la recherche d’autres parents présentant la même altération.

Tout le monde ne veut pas savoir. Il y a des familles qui refusent de savoir si elles sont porteuses d’une altération génétique prédisposant aux maladies. Compréhensible, médecins et patients consultés sont d’accord. Mais Torres Esquius prie seulement pour qu’au moins, la décision qu’ils prennent, quelle qu’elle soit, soit éclairée : “Il est important que, connaissant les informations sur les implications d’avoir cette mutation, ils décident s’ils veulent être étudiés et entrer un programme de détection précoce ou non.

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