Des souris dotées d’un système immunitaire humanisé testent une nouvelle approche thérapeutique contre le cancer qui relie les cellules immunitaires au système d’auto-reconnaissance du corps

Dans une étude récente publiée dans Frontières en immunologiedes chercheurs ont étudié les effets anticancéreux de médicaments ciblant les macrophages humains associés aux tumeurs (TAM) vivant. Dans des modèles murins humanisés, ils ont testé l’efficacité d’un anticorps contre la protéine alpha régulatrice du signal humain (SIRPα) pour l’immunothérapie du cancer.

Arrière-plan

Les TAM sont des cibles potentielles pour l’immunothérapie anticancéreuse en raison de leurs caractéristiques anti-inflammatoires et anticancéreuses. La reprogrammation du TAM d’un état pro-tumoral à un état antitumoral pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer. SIRPα est une protéine de la superfamille des immunoglobulines qui interagit avec un groupe de différenciation 47 (CD47) pour former un point de contrôle immunologique inné.

Chez les souris immunodéprimées, un anticorps susceptible de bloquer l’interaction entre SIRPα et CD47 pourrait augmenter les effets inhibiteurs du rituximab (anticorps CD20 humain) sur le développement du lymphome à cellules B. Les souris du système immunitaire humanisé (HIS) sont essentielles pour évaluer les effets anticancéreux des traitements ciblant les cellules immunitaires humaines.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont étendu leur analyse précédente en effectuant une analyse préclinique à l’aide d’un modèle simulant les macrophages humains liés à la tumeur dans le microenvironnement tumoral (TME) pour évaluer l’efficacité thérapeutique des anticorps contre hSIRPα (anti-hSIRPα).

L’équipe avait l’intention de mieux comprendre l’activité anticancéreuse d’un anticorps SIRPα humain (SE12C3), qui inhibe l’interaction du CD47 sur les cellules tumorales avec SIRPα sur les macrophages humains et augmente la phagocytose médiée par le récepteur Fc du premier par le second. Ils ont développé des modèles précliniques de xénogreffe de tumeurs en utilisant des souris immunodéficientes exprimant de nombreuses cytokines humaines reconstruites avec HIS en transplantant un groupe d’animaux murins de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques à différenciation 34-positives (HIS-MITRG). L’équipe a développé des souris MISTRG, qui contribuent à la croissance des cellules myéloïdes humaines en remplaçant les gènes murins liés aux cytokines par des orthologues humains.

Les animaux murins HIS-MISTRG présentent également une différenciation de type fonctionnel des macrophages humains liés à la tumeur au sein du microenvironnement tumoral. Les chercheurs ont créé des modèles de xénogreffes de lymphome à cellules B obtenus par des cellules humaines ou par des patients chez des animaux murins HIS-MITRG pour examiner les réponses anticancéreuses humaines médiées par le TAM. Ils ont obtenu des échantillons frais de cellules sanguines de cordon ombilical (UBC) diffusant des échantillons de lymphome à grandes cellules B (DLBCL) et ont produit des anticorps monoclonaux de souris contre hSIRPα. Ils ont utilisé des souris HIS-MITRG pour empêcher la liaison au hSIRPα exprimé sur les macrophages de souris afin de déterminer si l’anti-hSIRPα pouvait améliorer l’activité antitumorale du rituximab. vivant.

Les chercheurs ont examiné les cellules immunologiques humaines chez des animaux murins HIS-MITRG porteurs de tumeurs et les cellules immunitaires infiltrant la tumeur après un traitement par anticorps. Ils ont également exploré l’implication des macrophages dans l’impact anticancéreux du traitement SE12C3 et rituximab chez les animaux murins HIS-MITRG. Ils ont étudié les TAM dans le séquençage de l’acide ribonucléique TME BY (RNA-seq). Ils ont créé un modèle de xénogreffe sous-capsulaire rénale dérivée du patient (PDX) de DLBCL en implantant du tissu tumoral primaire dans la zone sous-capsulaire rénale d’une souris MITRG. Ils ont ensuite étudié l’influence des cellules immunitaires humaines greffées sur la croissance tumorale PDX et celle du rituximab et du traitement SE12C3 sur la croissance tumorale DLBCL.

Résultats

L’équipe a utilisé des animaux murins HIS-MITRG pour évaluer le développement d’un lymphome à cellules B obtenu par lignée cellulaire Raji humaine et obtenu par le patient et l’infiltration de macrophages humains dans leurs néoplasmes. Le traitement combiné SE12C3 et rituximab a supprimé le développement de la tumeur Raji chez les animaux murins HIS-MITRG de manière plus robuste que le rituximab en monothérapie. L’amélioration de l’activité anticancéreuse dépendait des cellules macrophages humaines en raison de la phagocytose accrue des cellules de lymphome dépendant du rituximab par les macrophages humains. Le traitement combiné par anticorps a également provoqué une reprogrammation du TAM humain vers un phénotype pro-inflammatoire.

De plus, chez les animaux murins HIS-MITRG, la thérapie combinée a efficacement inhibé la formation de lymphome diffus à grandes cellules B dérivé du patient. Les résultats ont révélé un impact anticancéreux dépendant du TAM de l’anti-hSIRPα associé au rituximab, qui semblait initier la reprogrammation du TAM des états protumoraux aux états antitumoraux. Chez les animaux murins HIS-MITRG, les cellules immunologiques humaines ont favorisé la progression tumorale. Chez les animaux murins HIS-MITRG, le hSIRPα Ab SE12C3 a amélioré la suppression induite par le rituximab du développement du lymphome à cellules B. Le traitement par rituximab avec ou sans SE12C3 a augmenté l’infiltration de macrophages humains dans les tumeurs malignes HIS-MITRG.

Le taux de croissance et le poids de la tumeur chez les animaux murins HIS-MITRG étaient considérablement plus élevés que chez les animaux MITRG ayant reçu une injection identique. Le tissu tumoral a été envahi par les macrophages hCD68+, en particulier les macrophages hCD163+, lui donnant un aspect de ciel étoilé. L’interaction de hCD47 sur les cellules Raji et de hSIRP sur les macrophages humains entrave la phagocytose des cellules tumorales. Le traitement par rituximab a diminué de manière significative le développement de la tumeur RajiGFP/Luc chez les animaux murins HIS-MITRG, et le traitement combiné par anticorps a augmenté le nombre de macrophages HLA-DR+hCD14+ dans chaque gramme de tissu cancéreux. SE12C3 a augmenté la phagocytose des macrophages humains des cellules Raji en réponse au rituximab

Conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont révélé que l’utilisation d’animaux murins HIS-MITRG comme modèle pour l’évaluation préclinique de thérapies prospectives ciblant les TAM humains augmentait le développement du lymphome à cellules B et l’invasion tumorale. Cependant, les mécanismes sous-jacents à la simulation de la formation de lymphomes par les cellules myéloïdes humaines chez les animaux murins HIS-MITRG sont inconnus. Les TAM du modèle CDX, en revanche, présentaient le marqueur macrophage CD163 de type M2.

Le blocage de l’interaction CD47-SIRP est une stratégie thérapeutique potentielle dirigée par le TAM pour encourager la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps des macrophages (ADCP) dans les cellules tumorales. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider ces animaux en tant que modèles de tumeurs syngéniques humaines pour vivant tests de thérapies ciblant les macrophages humains.