Les scientifiques ont maintenant montré comment un facteur critique dans le développement de la maladie d’Alzheimer, une protéine appelée tau, passe d’un état normal à un état pathologique – et démontre comment cette découverte pourrait fournir une nouvelle cible pour le traitement.
De nouvelles recherches ont exploré comment une protéine appelée tau, essentielle pour
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>Alzheimer[{“attribute=””>Alzheimer’s, passe d’un état normal à un état pathologique. Cette découverte présente une nouvelle cible pour potentiellement prévenir ou traiter cette maladie progressive débilitante qui détruit lentement les fonctions cognitives et la mémoire. La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées et la 7e cause de décès aux États-Unis, selon le National Institute on Aging.
La maladie d’Alzheimer, la forme de démence la plus répandue, n’a actuellement aucun remède ni traitement efficace, en partie en raison de lacunes dans notre compréhension de la façon dont le trouble neurodégénératif progressif émerge dans le cerveau.
Maintenant, de nouvelles recherches de
” data-gt-translate-attributes=”[{“attribute=””>UniversitéFlinders[{“attribute=””>FlindersUniversity a démontré comment une protéine appelée tau, qui est un facteur critique dans le développement de la maladie d’Alzheimer, passe d’un état normal à un état pathologique. De plus, l’étude révèle comment cette découverte pourrait fournir une cible thérapeutique.
Publié le 6 juillet 2022 dans la revue Avancées scientifiquesles découvertes de l’équipe donnent l’espoir d’empêcher le processus de transformation de tau de se produire, maintenant ainsi tau dans un état sain et évitant des conséquences néfastes sur les cellules cérébrales.
« Aux côtés d’un petit peptide appelé bêta-amyloïde, la protéine tau est un facteur central dans la maladie d’Alzheimer. Tau est nécessaire pour les effets toxiques sur les cellules cérébrales qui entraînent ensuite une altération de la fonction de mémoire », explique le Dr Arne Ittner, auteur principal de l’étude, chercheur principal en neurosciences au Flinders Health and Medical Research Institute.
Tau s’accumule dans des dépôts à l’intérieur des cellules cérébrales à mesure que la maladie d’Alzheimer progresse. Tau est fortement transformé tout au long de ce processus, avec divers dépôts constitués de tau portant de multiples modifications mineures à de nombreuses positions différentes au sein de la molécule de tau.
Alors que les neuropathologistes connaissent ces changements de tau depuis des décennies, on ne sait toujours pas comment tau arrive à ce stade multi-modifié. La nouvelle recherche a résolu une partie de ce mystère et fournit un nouveau mécanisme pour expliquer comment le tau est progressivement modifié.
Dr Kristie Stefanoska et Dr Arne Ittner. Crédit : Université Flinders
L’étude visait à déterminer si un changement à un endroit spécifique de tau faciliterait la modification d’un autre endroit. L’équipe s’est concentrée sur la relation entre tau et les protéines kinases, qui sont des enzymes qui introduisent des changements dans tau.
“Habituellement, les protéines kinases ciblent des points spécifiques, appelés sites de phosphorylation, dans tau et d’autres protéines, et introduisent des changements uniquement à ces points spécifiques”, explique l’auteur principal de l’étude, le Dr Kristie Stefanoska, chercheur en démence à l’Université Flinders.
“Cependant, nous soupçonnions que certaines de ces enzymes sont capables de cibler plusieurs endroits dans tau et le feraient encore plus efficacement si tau était déjà modifié à un endroit pour commencer.”
Les chercheurs ont mené une vaste expérience qui comprenait jusqu’à 20 changements différents dans tau et 12 enzymes, en se concentrant sur le type de changement le plus abondant observé dans tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Bien que l’étude ait découvert qu’un changement de tau facilite l’introduction d’un autre changement, elle a également pu identifier des «sites maîtres» en tau, étant des points spécifiques qui régissent les modifications ultérieures sur la plupart des autres sites.
« En modifiant ces sites maîtres, nous avons été en mesure de provoquer des modifications à plusieurs autres points de tau, conduisant à un état similaire observé dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer », explique le Dr Ittner.
La prochaine étape pour l’équipe était de voir si les sites maîtres pouvaient être ciblés pour réduire les propriétés toxiques du tau dans la maladie d’Alzheimer, dans le but d’améliorer la fonction de mémoire.
L’étude actuelle a utilisé des souris qui ont à la fois de l’amyloïde et de la protéine tau et qui ont développé des symptômes de type Alzheimer, y compris des déficits de mémoire. Les chercheurs ont découvert que les souris ne développaient pas de déficits de mémoire lorsqu’elles avaient une version de tau dépourvue de l’un des sites maîtres identifiés, par rapport aux souris qui avaient la version habituelle de tau.
L’équipe va maintenant étudier comment ses découvertes peuvent être traduites en un traitement.
“Nous avons montré que ce nouveau concept a un potentiel thérapeutique, mais des travaux futurs sont nécessaires pour comprendre le rôle de ces sites maîtres dans la santé et la maladie”, explique le Dr Stefanoska.
« La modification de Tau dans la maladie d’Alzheimer est un processus compliqué. La nôtre est la première étude à lier un changement initial de tau à une modification multisite le long de la protéine entière.
Les auteurs affirment que le nouveau mécanisme et les sites principaux en son centre pourraient s’appliquer à une gamme de troubles neurologiques dans lesquels tau est impliqué, notamment la maladie de Parkinson, les lésions cérébrales chroniques induites par une commotion cérébrale et les accidents vasculaires cérébraux.
“Ralentir les changements aux sites maîtres de tau dans ces maladies peut freiner la toxicité de tau et la démence”, explique le Dr Ittner.
« Ce nouveau mécanisme nous aide à comprendre pourquoi il y a une importante modification de tau dans la maladie d’Alzheimer en premier lieu. Cela aidera les chercheurs et les cliniciens à concevoir des moyens pour un diagnostic meilleur et plus précoce.
Référence : « Alzheimer’s disease : Ablation single master site abolies tau hyperphosphorylation » par Kristie Stefanoska, Mehul Gajwani, Amanda RP Tan, Holly I. Ahel, Prita Riana Asih, Alexander Volkerling, Anne Poljak et Arne Ittner, 6 juillet 2022, Avancées scientifiques.
DOI : 10.1126/sciadv.abl8809
Ce travail a été soutenu par un financement du National Health and Medical Research Council (octroi nos 1143978 et 1176628); l’Australian Research Council (numéros de subvention DP170100843, DP200102396 et DP220101900); la Fondation de recherche australienne sur la démence ; la Fondation Flinders, l’Université Flinders et l’Université Macquarie; et la Fondation BrightFocus (à KS ; numéro de subvention A2022022F). Le Dr Stefanoska est chercheur postdoctoral du professeur Scientia Henry Brodaty à la Dementia Australia Research Foundation. Le Dr Ittner est membre du National Health and Medical Research Council Emerging Leadership 2 (subvention n° 1176628).
