Des chercheurs examinent le rôle des intégrines dans le carcinome hépatocellulaire humain

À l’échelle mondiale, le carcinome hépatocellulaire humain (CHC) est le sixième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de mortalité liée au cancer. Les incidences mondiales du CHC ont augmenté au cours des dernières décennies. Malheureusement, la plupart des patients diagnostiqués avec la forme avancée de CHC ont un taux de survie à long terme très faible. De plus, le CHC développe souvent une résistance à la chimiothérapie conventionnelle. Il est donc impératif de cibler de nouvelles biomolécules qui régulent la croissance du CHC.

À cet égard, un article de synthèse publié conjointement dans Revue médicale chinoise par des chercheurs des États-Unis et de Chine, souligne l’importance physiologique des intégrines, une classe de protéines modulant les processus pathologiques clés tels que la croissance tumorale, l’invasion, l’angiogenèse, les métastases et la résistance thérapeutique.

Les intégrines interviennent dans des processus biologiques clés tels que l’adhésion cellulaire, la migration, la transduction du signal et la transcription des gènes. Les taux d’intégrines sont généralement aberrants chez les patients atteints de CHC. De plus, diverses intégrines interagissent avec des biomolécules physiologiquement pertinentes, notamment des facteurs de croissance et des protéines de signalisation, pour favoriser la croissance et la métastase du cancer. Le ciblage des intégrines peut donc ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses.

Selon l’auteur principal Deyu Fang de la Northwestern University Feinberg School of Medicine, “Dans cette revue, nous résumons les rapports récents sur les intégrines dans le CHC, en nous concentrant sur leur expression anormale, leur activation et leur signalisation des intégrines dans les cellules cancéreuses ainsi que leurs rôles dans d’autres cellules dans le microenvironnement tumoral Nous discutons également de la régulation et des fonctions des intégrines dans le CHC lié au virus de l’hépatite B (VHB) Enfin, nous discutons de l’état actuel et des stratégies thérapeutiques des médicaments anti-intégrines dans la pratique préclinique et clinique pour lutter contre la vie un cancer du foie menaçant.”

Des études récentes démontrent que les intégrines existent dans au moins trois configurations tridimensionnelles différentes, chacune ayant un rôle unique à jouer dans divers processus cellulaires. Par exemple, lorsque les intégrines participent à la signalisation “inside-out”, des protéines telles que les talins et les kindlins se lient à une région distincte dans leur structure tridimensionnelle. Cette liaison déclenche des changements conformationnels dans les intégrines et finit par favoriser des processus tels que la migration cellulaire – le mouvement dirigé d’une seule cellule/groupe de cellules en réponse à des signaux chimiques ou mécaniques.

Les intégrines participent également activement à divers processus impliqués dans la transduction du signal – le processus par lequel les cellules répondent à des substances extérieures à la cellule à l’aide de molécules présentes à la surface et / ou à l’intérieur de la cellule. Par exemple, l’intégrine β4 interagit avec le récepteur du facteur de croissance épidermique et active un mécanisme physiologiquement pertinent impliquant à la fois la “protéine tyrosine kinase 2 (FAK)” et la “protéine kinase B (AKT)”. Cette activation déclenche à son tour le processus de métastase du CHC et est donc pertinente d’un point de vue clinique.

L’auteur principal, Qiong Gao, de l’Université médicale de Dalian, en Chine, ajoute : “Étant donné que l’expression aberrante de plusieurs intégrines impliquées dans le développement du CHC, ainsi que leur capacité à interagir avec des facteurs de croissance et d’autres molécules de signalisation, le ciblage des intégrines a été considéré comme une approche attrayante pour la thérapie anticancéreuse. »

Les chercheurs sont également conscients du fait que les intégrines subissent des modifications structurelles telles que la phosphorylation – le processus chimique d’ajout d’un groupe phosphate à une protéine – au cours de divers processus cliniquement pertinents. Par exemple, la protéine laminine-5 stimule la croissance du CHC en phosphorylant la protéine “kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK)” en conséquence de la phosphorylation de l’intégrine β4.

C’est un fait cliniquement bien établi que les poumons sont le site le plus fréquent de métastases pour le CHC. Des études antérieures ont montré que cette intégrine β4 est surexprimée dans les tissus du CHC et favorise la métastase pulmonaire du CHC. Les intégrines ne sont pas seulement impliquées dans les métastases cancéreuses, mais également dans le renforcement de la résistance aux médicaments. Par exemple, l’intégrine β1 peut protéger les cellules cancéreuses de l’apoptose induite par les médicaments chimiothérapeutiques chez les patients atteints de CHC. L’intégrine α6, en revanche, est abondamment présente chez les patients atteints de CHC et est considérée comme un marqueur prédictif de la récidive tumorale et de l’agressivité dans le CHC provoqué par le virus de l’hépatite B.

“L’accumulation de preuves a suggéré que les intégrines sont impliquées dans presque toutes les étapes du développement du cancer, y compris la prolifération, la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), l’angiogenèse, l’adhésion et l’invasion. Des études récentes ont ajouté une gamme de processus liés au cancer qui nécessitent la participation des intégrines dans le CHC, y compris la résistance aux médicaments, la radiorésistance et la souche », ajoute le co-auteur Zhaolin Sun de l’Université médicale de Dalian, en Chine.

En résumé, les intégrines servent de cibles chimiothérapeutiques intéressantes pour le CHC. Cependant, comme ces protéines se trouvent en grande abondance dans tous les types de cellules, les résultats globaux du ciblage de ces protéines ont été décevants jusqu’à présent. Par conséquent, les chercheurs biomédicaux doivent déployer des efforts soutenus pour mieux comprendre le rôle des intégrines dans le CHC. Cela pourrait conduire au développement d’approches nouvelles et hautement ciblées pour lutter contre l’hépatocarcinogenèse dans un proche avenir.