Des chercheurs de la Charité – Universitätsmedizin Berlin, de l’Institut Max Planck de génétique moléculaire (MPIMG) et de l’hôpital universitaire Schleswig-Holstein (UKSH) ont étudié en détail comment le syndrome BPTA, une maladie héréditaire extrêmement rare, survient. Une modification de la charge d’une protéine perturbe l’auto-organisation cellulaire, entraînant un trouble du développement. L’équipe a également identifié des centaines de changements génétiques comparables associés à diverses conditions, telles que les troubles du développement cérébral et la prédisposition au cancer. Ce mécanisme, qui vient d’être décrit dans la revue Nature*, pourrait être la cause de nombreuses maladies et problèmes de santé inexpliqués.
Des milliers de changements génétiques sont associés à diverses maladies, troubles et affections. Mais comment, exactement, ces mutations produisent la maladie est rarement clair. En effet, les changements concernent des sections de protéines avec une structure tridimensionnelle désordonnée et une fonction à l’intérieur de la cellule dont on sait peu de choses jusqu’à présent. “Il est difficile d’étudier ce que ces types de segments protéiques sont responsables de faire car dans de nombreux cas, ils doivent interagir avec d’autres molécules avant de produire leurs effets”, explique le Dr Martin Mensah de l’Institut de génétique médicale et humaine de la Charité. Il est l’un des deux premiers auteurs de l’étude et membre du Digital Clinician Scientist Program, que Charité exploite avec le Berlin Institute of Health (BIH) à Charité. “En prenant le syndrome BPTA comme exemple, nous avons maintenant décrit en détail comment des changements dans les zones désordonnées des protéines peuvent provoquer une maladie génétique.” Cela signifie que l’équipe de recherche a découvert un nouveau mécanisme qui provoque des maladies héréditaires et, selon l’étude, qui n’est étonnamment pas si rare après tout.
BPTA signifie « brachyphalangie, polydactylie et aplasie/hypoplasie tibiale ». Les patients présentent de graves malformations affectant les extrémités, le visage, le système nerveux et les os, ainsi que d’autres organes. Il y a moins de dix cas documentés dans le monde, ce qui rend cette maladie extrêmement rare. Pour identifier la cause de ce syndrome, les chercheurs ont décodé les informations génétiques de cinq des patients concernés et ont découvert une modification de la protéine HMGB1 chez chacun d’eux. En raison de ce que l’on appelle une mutation de décalage de cadre, le dernier tiers de la structure de la protéine a une charge positive plutôt que la charge négative habituelle.
Le nucléole se solidifie
Le changement de charge signifie que HMGB1 ressemble à des protéines qui ont tendance à se regrouper dans le nucléole, une petite zone du noyau de la cellule où des parties des usines à protéines de la cellule sont assemblées. Ce rôle rend le nucléole crucial pour la viabilité d’une cellule. Comme l’a montré l’équipe de recherche sur la base d’expériences sur des protéines isolées et des cultures cellulaires, la protéine HMGB1 mutée, qui a maintenant une section terminale chargée positivement, est mal attirée vers le nucléole. Et parce que l’extension de la protéine est également devenue plus rigide, la protéine HMGB1 s’agglutine également. “Au microscope, nous avons pu voir que cela faisait perdre au nucléole ses propres propriétés de liquide et devenir de plus en plus rigide”, explique le Dr Henri Niskanen, chercheur au MPIMG et autre premier auteur de l’étude.
Cette solidification du nucléole nuit au fonctionnement vital des cellules. Plus de cellules avec la protéine mutée que sans la mutation sont mortes dans la culture. Le professeur Malte Spielmann, directeur de l’Institut de génétique humaine de l’UKSH et l’un des trois auteurs principaux de l’étude, offre sa conclusion : « Nous avons montré comment des mutations dans des sections désordonnées de protéines peuvent provoquer une maladie. Lorsqu’il y a un changement de charge, la protéine s’accumule à tort dans le nucléole, ce qui nuit à son fonctionnement vital. Cela conduit à un désordre dans le développement de l’organisme.
De nouvelles explications pour les maladies existantes
Suite à leurs découvertes initiales, les chercheurs ont recherché des bases de données contenant les séquences d’ADN de milliers de personnes, à la recherche de cas similaires. Ils ont pu identifier plus de 600 mutations dans 66 protéines qui ont donné à la partie finale de la protéine à la fois une charge positive et des propriétés plus rigides. Parmi ces mutations, 101 avaient déjà été associées à diverses maladies, notamment des troubles du développement neurologique et une susceptibilité accrue au cancer. Pour 13 protéines sélectionnées, l’équipe a étudié la culture cellulaire pour voir si les mutations leur conféraient une affinité particulière pour le nucléole. Ce fut le cas pour 12 d’entre eux. Environ la moitié des protéines testées ont altéré le fonctionnement du nucléole, elles étaient donc similaires au mécanisme de la maladie trouvé pour le syndrome BPTA.
“Le mécanisme à l’origine de cette maladie, que nous avons découvert dans le syndrome BPTA, pourrait également être impliqué dans de nombreuses autres maladies et affections”, déclare le professeur Denise Horn, auteur principal de l’étude qui travaille à l’Institute of Medical and Human Génétique à la Charité. «Nous avons donc ouvert une porte qui pourrait aider à expliquer de nombreuses autres maladies. Le vrai travail commence maintenant.
Le mécanisme nouvellement identifié pourrait également conduire à de nouvelles approches thérapeutiques, au moins pour certaines maladies. « Les tumeurs sont attribuables à des changements génétiques dans les cellules affectées », explique le Dr Denes Hnisz, chef d’un groupe de recherche au MPIMG et troisième auteur principal de l’étude. “Cela signifie que nous pourrons peut-être empêcher le cancer de se développer à l’avenir en intervenant dans l’auto-organisation de la cellule, qui est médiée par des sections désordonnées de protéines.”
Référence: Mensah MA, Niskanen H, Magalhaes AP, et al. Séparation de phase aberrante et dysfonctionnement nucléolaire dans les maladies génétiques rares. Nature. Publié en ligne le 8 février 2023 : 1-8. est ce que je:10.1038/s41586-022-05682-1
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