De nouvelles images révèlent les structures des récepteurs cérébraux critiques

De nouvelles images de scientifiques de Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) révèlent pour la première fois les structures tridimensionnelles d’un ensemble de molécules essentielles au bon fonctionnement du cerveau. Les molécules sont membres d’une famille de protéines dans le cerveau connue sous le nom de Récepteurs NMDA, qui assurent le passage des signaux essentiels entre les neurones. Les images détaillées générées par l’équipe du CSHL serviront de modèle précieux pour les développeurs de médicaments travaillant sur de nouveaux traitements pour la schizophrénie, la dépression et d’autres troubles neuropsychiatriques.

“Ce récepteur NMDA est une cible médicamenteuse si importante”, déclare Tsung-Han Chou, chercheur postdoctoral au CSHL. Hiro Furukawale laboratoire. En effet, on pense que les récepteurs NMDA dysfonctionnels contribuent à un large éventail de conditions, y compris non seulement la dépression et la schizophrénie, mais aussi la maladie d’Alzheimer, les accidents vasculaires cérébraux et les convulsions. «Nous espérons que nos images, qui visualisent le récepteur pour la première fois, faciliteront le développement de médicaments dans le domaine en fonction de nos informations structurelles», déclare Chou.

Les récepteurs NMDA se trouvent sur les neurones dans tout le cerveau. Lorsqu’il est activé par une molécule de signalisation connue sous le nom de glutamate, l’un des nombreux neurotransmetteurs du cerveau, le récepteur change de forme, ouvrant un canal dans la cellule. Cela augmente la probabilité que les neurones envoient un signal aux cellules voisines. La communication entre les neurones est essentielle pour tout, du mouvement à la mémoire. Un dysfonctionnement et une maladie peuvent survenir lorsque les récepteurs NMDA provoquent trop ou trop peu de communication neuronale.

“Les récepteurs GluN1-2C, GluN1-2A-2C et GluN1-2D NMDA existent dans des régions cérébrales discrètes, telles que le cervelet, à une période définie du développement cérébral”, explique Furukawa. “On émet l’hypothèse que les récepteurs NMDA anormalement peu fonctionnels contenant GluN1-2C provoquent des symptômes de type schizophrénie.”

Alors que certaines structures de récepteurs NMDA sont mieux étudiées, on en sait moins sur celles sur lesquelles l’équipe de Furukawa s’est concentrée dans sa nouvelle étude. Une image plus complète était nécessaire car la capacité de cibler des types spécifiques de récepteurs NMDA donnerait aux développeurs pharmaceutiques un meilleur contrôle sur l’endroit du cerveau où un médicament potentiel sera actif. Et lorsqu’il s’agit de développer de meilleures thérapies, dit Chou, “plus nous pouvons obtenir d’informations, mieux c’est”.

Furukawa, Chou et leurs collègues ont utilisé une méthode appelée cryo-microscopie électronique pour capturer une série d’images des récepteurs, qui révèlent leurs formes avec des détails exquis. Certaines images montrent les récepteurs saisissant le glutamate, le neurotransmetteur naturel qui les active ; d’autres montrent les récepteurs activés par une molécule utilisée en laboratoire pour améliorer la signalisation NMDA. En révélant exactement où et comment ces molécules interagissent, les nouvelles images aideront à orienter la conception de thérapies potentielles qui désactivent les récepteurs NMDA hyperactifs ou activent ceux qui ne sont pas suffisamment actifs.