Les thérapies émergentes, telles que l’ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), le fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) et les inhibiteurs de CDK4/6 révolutionnent le traitement des sous-types de cancer du sein, selon Gregory Vidal, MD, PhD. Vidal a noté que distinguer HER2-low comme une forme distincte de la maladie peut aider à élargir le paysage du traitement pour cette population.
“L’avenir [of breast cancer] est brillant », a déclaré Vidal dans une interview à la suite d’un En direct® State of the Science Summit™ sur le cancer du sein, qu’il a présidé. “Nous allons certainement avoir de nouvelles thérapies dans notre arsenal, et nous allons devoir réfléchir à la façon dont nous considérons le cancer du sein dans son ensemble.”
Dans l’interview, Vidal, oncologue médical au West Cancer Center & Research Institute, a résumé les points clés de chaque présentation partagée lors de la réunion, y compris l’évolution des options de traitement pour le cancer du sein HER2-low, les nouveaux conjugués anticorps-médicament (ADC) dans la maladie triple négatif, et la viabilité de HER3 en tant que cible émergente dans le cancer du sein. En outre, il a souligné le ribociclib (Kisqali) en tant qu’agent potentiel en association avec des thérapies hormonales et a expliqué l’importance de peser soigneusement les avantages des dégradeurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERD) oraux dans le cancer du sein HER2-positif et HER2-négatif. .
En direct®: Comment les traitements néoadjuvants et adjuvants du cancer du sein ont-ils été influencés par les résultats des essais de phase 3 FeDeriCa (NCT03493854) et KATHERINE (NCT01772472) ?
Vidal: L’essai FeDeriCa n’a pas changé les soins néoadjuvants ou adjuvants ; cela n’a fourni qu’une autre option, une autre façon d’utiliser des médicaments déjà approuvés, donc cela n’a pas changé ce que nous faisons.
KATHERINE a changé ce que nous faisons. [Trastuzumab emtansine]qui n’était à l’origine approuvé que pour une utilisation dans le cadre métastatique, [was found to be active] dans une sous-population de patients, ceux présentant un risque HER2 positif plus élevé [breast cancer]. Ces résultats ont radicalement changé la façon dont nous considérons cette population, et nous avons maintenant une option pour ces patients qui va au-delà de ce que nous avons fait en standard [of care]. Bien que [this treatment option includes] plus de chimiothérapie d’entretien, c’est [a small amount of chemotherapy overall]cela a donc changé ce que nous avons fait plus que FeDeriCa, par exemple.
L’essai KATHERINE a révélé que les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-low avaient de moins bons résultats lorsqu’elles étaient traitées avec le trastuzumab (Herceptin) par rapport au trastuzumab emtansine. Comment abordez-vous le traitement de la population de patients HER2-low ?
Traditionnellement, les schémas thérapeutiques à base de trastuzumab n’étaient pas indiqués pour les patients atteints d’une maladie HER2-low. [In this population, these treatments were no more effective than] la norme de soins, qui était un traitement anti-hormonal ou une chimiothérapie s’ils avaient une maladie à récepteurs hormonaux positifs ou triple négatif.
Dans la maladie HER2-low, [the potential of] le trastuzumab deruxtecan en tant qu’option de traitement va certainement changer la façon dont nous considérons ces patients, car nous créons désormais essentiellement une catégorie différente [of breast cancer]. Avoir un médicament efficace dans la population HER2-low réduit également le nombre de patients que nous considérons comme ayant une maladie triple négative. [Instead, we consider them to have] Maladie HER2-low, ER-négative. C’est presque comme si une quatrième catégorie était en train d’être créée. Cancer du sein HER2 bas [is a different category]où nous pouvons utiliser le trastuzumab ou d’autres ADC, tels que [trastuzumab deruxtecan] et même le trastuzumab emtansine, potentiellement.
L’essai de phase 3 DESTINY-Breast04 (NCT03734029) a étudié les performances du trastuzumab deruxtecan chez les patientes atteintes d’une maladie HER2-low. Que signifient ces données pour ce sous-ensemble spécifique de patientes, et comment ces résultats pourraient-ils aider à mieux identifier les patientes atteintes d’une maladie HER2-faible en tant que sous-ensemble ciblable dans le cancer du sein ?
[These findings create] une catégorie différente [of breast cancer]. Cette catégorisation peut devenir plus structurée si [trastuzumab deruxtecan] s’avère également actif dans le cadre précoce. En ce moment, dans le cadre métastatique, [this different category is evident].
[HER2-low disease] prend après la maladie triple négatif, une population dans laquelle il existe un grand besoin non satisfait. [Trastuzumab deruxtecan is] un nouveau médicament pour les patientes qui seraient traditionnellement considérées comme atteintes d’un cancer du sein triple négatif.
Même dans le paysage ER-positif, [a category of HER2-low disease], ce médicament a un bon bénéfice de survie. Ce à quoi nous devons réfléchir maintenant, c’est où nous plaçons ce médicament dans la séquence. Après les inhibiteurs de CDK4/6, on assiste à une survie sans progression [PFS] de l’hormonothérapie [of around 3 months], et maintenant nous pouvons voir le trastuzumab deruxtecan nous donner une PFS aussi longue que 10 mois dans une population de la lignée ultérieure. En fin de compte, [sequencing is] va dépendre de la tolérance et de la qualité de vie du patient, et la thérapie anti-hormonale offre certainement une meilleure expérience pour le patient.
Quelles thérapies émergentes et expérimentales pourraient potentiellement changer la façon dont vous traitez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC), une population qui est historiquement plus difficile à traiter que certains des autres sous-groupes de cancer du sein ?
J’attends avec impatience ce que l’avenir nous réserve. Au TNBC, [these future therapies may include] plus d’ADC. Avec les ADC, nous verrions potentiellement des réponses plus élevées et des toxicités plus faibles. Nous pouvons probablement utiliser d’autres médicaments qui sont plus toxiques lorsqu’ils sont utilisés seuls pour obtenir une efficacité élevée. Par exemple, à l’ASCO, Ian Krop, MD, PhD, [of the Dana-Farber Cancer Institute]a présenté les données d’un essai de phase 1/2 [NCT02980341] étudier l’ADC patritumab deruxtecan [(U3-1402) in HER3-expressing metastatic breast cancer]. Cet agent a également montré une activité dans le TNBC.
Certaines combinaisons ADC et point de contrôle immunitaire sont à l’étude. Il y a aussi [agents with] d’autres cibles, les inhibiteurs de PI3K par exemple, [that are being explored] dans ce paysage triple négatif. L’avenir s’annonce radieux pour cette population.
En fin de compte, le besoin non satisfait [in TNBC] est de trouver une thérapie qui [produces] réponses plus durables. Nous savons que les patients atteints de TNBC ont une bonne réponse à la chimiothérapie ; cependant, cette réponse est courte. Nous essayons d’obtenir un médicament qui provoque des réponses plus longues et plus durables dans le TNBC, afin d’améliorer la survie.
Amit Jain, MD, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee, a parlé du patritumab deruxtecan en tant que cible HER3. Quelle est la viabilité de HER3 en tant que nouvelle cible émergente chez les patientes atteintes d’un cancer du sein ?
Nous savions que HER3 existait. HER1, HER2, HER3 et HER4 font partie du FEM famille de récepteurs. HER3 en soi est plus une protéine tronquée, elle doit donc être dimérisée pour avoir une activité, mais elle sert de cible.
Les ADC fonctionnent en ayant un anticorps qui sert de cible et porte une charge utile. HER3 est exprimé dans plus de 50 % des cancers du sein, y compris les cancers du sein ER-négatifs, ER-positifs et HER2-positifs. HER3 peut servir de cible à un anticorps qui apporte alors sa charge utile, le deruxtecan, qui a la même charge utile que le trastuzumab deruxtecan, qui affiche alors une activité. Nous avons utilisé cette stratégie dans le TNBC pour des médicaments comme le sacituzumab govitecan-hziy [Trodelvy], qui cible TROP-2. Cependant, cette cible, à notre connaissance, n’a aucune activité, et cette voie elle-même n’a aucun impact sur la tumorigenèse ; il sert juste de cible pour apporter la charge utile à cette tumeur. HER3 peut également servir à cette fin.
S. Sameer Nasir, MD, du West Cancer Center & Research Institute, a fait une présentation sur les inhibiteurs de CDK4/6, en mettant l’accent sur le ribociclib. Comment cet agent a-t-il été utilisé en association avec différentes thérapies endocriniennes chez ces patients ?
Le ribociclib est l’un des 3 inhibiteurs de CDK4/6 [available]et il est utilisé en association avec le fulvestrant [Faslodex] ou des inhibiteurs de l’aromatase. [The agent is] approuvé pour une utilisation dans le cadre métastatique de première et de deuxième ligne, et il est utilisé de la même manière que les 3 autres médicaments sur le marché. [Ribociclib] a eu une différenciation basée sur des publications récentes et des présentations de survie globale [OS]; c’est un médicament actif en association avec une hormonothérapie. Ce [will likely distinguish] lui-même de palbociclib [Ibrance]qui est le médicament le plus couramment utilisé dans ce contexte.
Est [ribociclib] finalement différent [from palbociclib]? De nombreux détails doivent encore être reconnus. Premièrement, les études [looking at ribociclib vs palbociclib] ont tous recruté des populations légèrement différentes, de sorte que les résultats de la SG peuvent refléter cela.* Cependant, le ribociclib continue d’avoir un avantage sur la SG, et tous ses essais ont abouti à des résultats mûris.
Nous attendons également toujours les résultats de l’OS [associated with] abémaciclib [Verzenio] en association avec des inhibiteurs de l’aromatase, mais nous savons qu’il existe des OS [data for abemaciclib] en association avec le fulvestrant.
Le problème avec le ribociclib est le changement systématique qui doit se produire dans une clinique pour pouvoir l’utiliser, c’est-à-dire les électrocardiogrammes. C’est la principale raison pour laquelle ce médicament n’a pas été utilisé en grandes quantités, comme il se doit probablement. En fin de compte, cependant, [the hope is that] une fois que nous sommes en mesure de démêler la puissance de ces médicaments avec différentes populations, [abemaciclib plus aromatase inhibitors] réussira [in providing an OS benefit].
Emily Miller, MD, des Messino Cancer Centers, a présenté les SERD oraux dans le cancer du sein ER-positif et HER2-négatif. Comment voyez-vous ces agents s’intégrer dans l’arsenal thérapeutique ?
Les SERD oraux vont prendre un certain temps pour bien comprendre; il y en a pas mal sur le marché. Malheureusement, les études menées [with SERDs] sont des études de supériorité, c’est-à-dire qu’elles déterminent si un médicament est meilleur que ce qui est sur le marché.
Nous devrions envisager des essais de non-infériorité dans cette population car nous savons que les SERD sont actifs. La question est : sont-ils meilleurs ou égaux à ce que nous avons sur le marché ? Parce qu’ils sont une formulation orale de quelque chose qui est maintenant [also administered intramuscularly], les patients utiliseront souvent la version orale plutôt que la version intramusculaire, car de nombreux patients ne veulent pas recevoir d’injections. Les entreprises doivent commencer à réfléchir à leur stratégie lors de la conception des SERD oraux.
En fin de compte, cependant, ces médicaments feront partie de notre arsenal dans la lutte contre le cancer du sein métastatique ER-positif. Les entreprises étudient également les SERD oraux au début, et j’ai hâte de voir comment ces données se dérouleront.
Quelles recherches d’essais cliniques en cours sur le cancer du sein se déroulent au West Cancer Center & Research Institute ?
Nous avons de nombreux essais DESTINY, qui se déroulent dans [those with] Maladie HER2-faible et HER2-positive, en particulier dans les premiers contextes. J’ai hâte de voir ces études résolues, car [trastuzumab deruxtecan] peut avoir une activité plus tôt.
Dans TNBC, nous avons quelques combinaisons [that are under exploration], comme les combinaisons d’immunothérapie et de chimiothérapie. Chez les patients atteints d’une maladie déficiente en recombinaison homologue, nous examinons également si certains médicaments, principalement les inhibiteurs de PARP associés à l’immunothérapie, montrent une certaine activité.
J’attends avec impatience ce que l’avenir nous réserve. De nombreux essais en cours qui n’ont pas encore de résultats ont encore une activité et pourraient changer ce que nous faisons à l’avenir.
Quel message principal aimeriez-vous laisser à vos collègues concernant toutes les recherches et les thérapies émergentes qui se déroulent actuellement dans le domaine du cancer du sein ?
Nous devrons apporter des changements systématiques à nos pratiques du point de vue de la pathologie. Par exemple, pour le cancer du sein HER2-low, les institutions qui ne font que des tests d’hybridation in situ par fluorescence doivent maintenant commencer à faire également des analyses d’immunohistochimie. Les établissements doivent également examiner leurs populations de patients atteints d’une maladie HER2-négative et s’assurer qu’ils catégorisent ces patients avec HER2-faible, afin que le trastuzumab deruxtecan puisse être une option pour eux.
Bon nombre des médicaments que nous examinons et dont nous sommes si impressionnés dans le cadre métastatique sont également examinés dans le cadre précoce. L’avenir s’annonce prometteur pour combler l’écart de mortalité des patientes atteintes d’un cancer du sein. J’attends avec impatience ce que l’avenir nous réserve et, de mon vivant, nous ferons probablement encore plus de progrès dans la survie au cancer du sein.
*Note de l’éditeur: Les résultats de l’essai de phase 3 PALOMA-2 rapportés lors de la réunion annuelle 2022 de l’ASCO ont démontré que le traitement de première ligne avec le palbociclib (NCT01740427) plus le létrozole (Femara) n’apportait pas de bénéfice significatif sur la SG par rapport au létrozole en monothérapie chez les patients avec ER-positif , cancer du sein avancé HER2-négatif, manquant le critère d’évaluation secondaire de l’essai.1
Référence
Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. Survie globale (OS) avec le palbociclib plus létrozole (PAL+LET) versus placebo plus létrozole (PBO+LET) chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé positif aux récepteurs des œstrogènes/récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 négatif (ER+/HER2− ABC) : analyses de PALOMA-2. J Clin Oncol. 2022;40(supplément 17):LBA1003. doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1003
