De nouvelles cibles thérapeutiques représentent un besoin non satisfait en matière de translocation RCC

Bien que des données récentes sur le carcinome rénal par translocation métastatique (CCR) démontrent que ces tumeurs répondent bien aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, il reste un besoin important et non satisfait de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette maladie, a expliqué un expert.¹

Il convient de noter que les patients atteints d’un CCR par translocation obtenaient généralement de meilleurs résultats lorsqu’ils étaient traités avec des combinaisons d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et d’inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) du VEGF. Yasser Ged, MD, professeur adjoint d’oncologie à l’Université Johns Hopkins, a discuté du CCR de translocation lors d’une session au Symposium international sur le cancer du rein : Amérique du Nord.

Le RCC de translocation est un type rare de RCC généralement caractérisé par des fusions de gènes impliquant la famille MiT de facteurs de transcription, notamment TFE3, TFEB, TFEC et MiTF. Ce sous-type de maladie a été officiellement reconnu pour la première fois dans la classification des tumeurs rénales de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2004 et a récemment été inclus dans le groupe des carcinomes rénaux définis au niveau moléculaire dans la classification des tumeurs rénales de l’OMS en 2022. Elle affecte généralement les femmes dans un rapport de 2 : 1 et représente jusqu’à 40 % des enfants atteints de RCC, contre 1,6 % à 4 % des adultes atteints de RCC. Ged a noté qu’une exposition antérieure à une chimiothérapie cytotoxique est un facteur de risque de développement de CCR de translocation au sein de la famille MiT.

Lors du diagnostic du RCC par translocation, Ged a noté que ces tumeurs ressemblent morphologiquement à d’autres sous-types de RCC, le plus courant étant l’architecture papillaire avec des corps de psammome. La maladie elle-même est caractérisée par une expression nucléaire de TFE3/TFE-B par immunohistochimie, « bien que celle-ci puisse être techniquement difficile avec un taux élevé de fausses positivité », a déclaré Ged lors de la présentation. Le « étalon-or en matière de diagnostic », a noté Ged, sont les tests FISH séparés, bien que le séquençage de l’ARN puisse aider à confirmer un diagnostic de CCR de translocation.

Plusieurs efforts ont été déployés ces dernières années pour comprendre les tumeurs RCC par translocation au niveau moléculaire. Dans une étude publiée dans Recherche clinique sur le cancer en 2020, les chercheurs ont déterminé que ces tumeurs avaient une faible charge mutationnelle tumorale.²

“Cependant, [translocation RCC tumors] présentent des altérations du nombre de copies plus élevées et une instabilité génomique, ce qui est l’une des raisons de l’agressivité de ces tumeurs », a expliqué Ged.

Cette même étude a également révélé que les signatures génétiques de l’angiogenèse dans le CCR de translocation sont supérieures à celles trouvées chez les patients atteints de CCR papillaire, bien que légèrement inférieures à celles des patients atteints de CCR à cellules claires. De plus, les patients atteints de RCC de translocation présentaient également une expression de PD-L1 plus élevée que les RCC papillaires et à cellules claires.

Les résultats d’une autre étude publiée dans Rapport de cellule en 2022 ont démontré que les RCC de translocation pouvaient être caractérisés par une délétion fréquente de 9p21.3 et avaient une signature transcriptionnelle distincte par rapport aux autres RCC.3 Ces tumeurs pourraient également être caractérisées par l’activation du programme transcriptionnel NRF2, « qui conduit généralement à une résistance aux protéines ciblées ». thérapies », a déclaré Ged.

Au cours des trois dernières décennies, des progrès significatifs ont été réalisés dans le traitement du CCR à cellules claires.

“Le développement de traitements pour le CCR à cellules non claires est à la traîne et, historiquement, les traitements pour le CCR à cellules claires ont été étudiés dans le CCR à cellules non claires”, a ajouté Ged.

Illustration du carcinome rénal : ©DrMicrobe – stock.adobe.com

Dans une étude publiée dans le Journal pour l’immunothérapie du cancer en 2018, les chercheurs ont évalué les données d’une cohorte multinationale rétrospective de 24 patients atteints d’un CCR par translocation, dont la plupart (n = 19) ont été traités par sunitinib (Sutent) comme ITK VEGF de première intention.⁴ Parmi les patients traités par un ITK VEGF en première intention, le taux de réponse objective (ORR) était de 10,5 % avec une survie médiane sans progression (SSP) de 3 mois. Chez tous les patients de cette étude traités par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en deuxième intention et au-delà, l’ORR était de 16,6 mois avec une SSP médiane de 2,5 mois.

Dans une autre étude publiée dans Rapport de cellule en 2022, les chercheurs se sont concentrés sur une cohorte rétrospective de patients atteints d’un CCR par translocation traités selon différentes lignes de traitement : VEGF TKI en monothérapie (n = 10) et inhibiteur de point de contrôle immunitaire en monothérapie et en combinaisons (n ​​= 12). Chez les patients traités par VEGF TKI en monothérapie, il y avait un TRO de 0 % et une survie globale (SG) médiane de 10,3 mois. En comparaison, les patients traités par une monothérapie ou des associations d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire présentaient un ORR de 25 % et une SG médiane de 62,4 mois.³

« Naturellement, il s’agit d’une petite cohorte de 12 patients », a déclaré Ged.

Dans la revue L’oncologue en 2022, une étude a été publiée portant sur l’utilisation du cabozantinib (Cabometyx) dans différentes lignes thérapeutiques chez 52 patients atteints d’un CCR par translocation. Le cabozantinib dans plusieurs lignes de traitement a entraîné un TRO de 17,3 mois, une SSP médiane de 6,8 mois et une SG médiane de 18,3 mois.⁵

Une autre étude a été publiée dans le Journal d’oncologie clinique en 2022, il s’est concentré sur un schéma thérapeutique plus contemporain : nivolumab (Opdivo) plus cabozantinib. Cette étude a inclus des patients atteints d’un CCR métastatique à cellules non claires, répartis en 2 groupes différents ; 1 groupe (n = 40) comprenait des patients atteints de CCR papillaire, de CCR non classé, de CCR déficient en FH et de CCR de translocation, tandis que l’autre groupe (n = 2) incluait uniquement les patients atteints de CCR de translocation. Lorsque tous les patients ont été évalués, l’ORR était de 47,5 % avec une SSP médiane de 12,5 mois et une SG médiane de 28 mois. Chez les patients présentant un CCR de translocation, l’ORR était de 50 %.⁶

Une étude de phase 2 publiée dans The Lancet Oncologie en 2023, 158 patients atteints d’un CCR métastatique à cellules non claires ont été inclus traités par pembrolizumab (Keytruda) plus lenvatinib (Lenvima). Le traitement avec cette association a démontré un ORR de 49 % chez tous les patients avec une SSP médiane de 18 mois et une SG médiane qui n’a pas été atteinte. En comparaison, évalué chez les 6 patients présentant un CCR de translocation, l’ORR était de 67 %.⁷

Les chercheurs se sont également concentrés sur la comparaison du traitement avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire double par rapport à une combinaison d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire et d’ITK. Dans une étude publiée dans L’oncologue en 2023, les chercheurs ont évalué les données de 29 patients atteints d’un CCR par translocation qui ont été traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, quelle que soit la ligne de traitement. Pour les 18 patients traités avec des inhibiteurs de double point de contrôle immunitaire, l’ORR était de 5,5 %, avec une SSP médiane de 2,8 mois et une SG médiane de 17,8 mois. Chez les 11 patients traités par une association d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire et d’ITK, l’ORR était de 36 % avec une SSP médiane de 5,4 mois et une SG médiane de 30,7 mois.⁸

Ged et ses collègues ont travaillé sur une étude, présentée sous forme d’affiche au Symposium international sur le cancer du rein de cette année, portant sur 22 patients atteints d’un CCR par translocation et traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, quelle que soit la ligne de traitement.⁹

“Nous avons observé des résultats d’efficacité similaires en termes de taux de réponse objective plus élevés, une meilleure SSP en faveur des combinaisons ICI plus ITK, mais la SG médiane était numériquement plus longue dans la cohorte ICI plus ICI”, a expliqué Ged.

En particulier, les 8 patients traités avec des thérapies à double inhibiteur de point de contrôle immunitaire présentaient un TRO de 14 %, une SSP médiane de 1,2 mois et une SG médiane de 36,7 mois. En comparaison, 14 patients traités avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire plus un ITK présentaient un ORR de 54 %, une SSP médiane de 6,2 mois et une SG médiane de 15,6 mois.

LES RÉFÉRENCES:

1. Ged Y. Aperçu de la pathologie des variantes : Translocation RCC. Présenté au : Symposium international sur le cancer du rein 2023 ; 9-11 novembre 2023 ; Nashville, Tennessee.

2. Marcon J DiNatale RG, Sanchez A et al. Une analyse génomique complète du carcinome rénal par translocation révèle des variations du nombre de copies en tant que moteurs de la progression de la maladie. Clin Cancer Res. 2020;26(14):3629-3640. est ce que je:10.1158/1078-0432.CCR-19-3283

3. Bakouny Z, Sadagopan A, Ravi P et al. Caractérisation clinique et moléculaire intégrative du carcinome rénal par translocation. Représentant cellulaire. 2022;38(1):110190. est ce que je:10.1016/j.celrep.2021.110190

4. Boilève A, Carlo MI, Barthelemy P, et al. Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans les carcinomes rénaux à translocation de la famille MITF et corrélats génétiques de répondeurs exceptionnels. J Immunautre Cancer. 2018;6(1):159. est ce que je:10.1186/s40425-018-0482-z

5. Thouvenin J, Alhalabi O, Carlo M et al. Efficacité du cabozantinib dans les carcinomes rénaux métastatiques à translocation de la famille MiT. Oncologiste. 2022;27(12):1041-1047. est ce que je:10.1093/oncolo/oyac158

6. Lee CH, Voss MH, Carlo MI et al. Essai de phase II sur Cabozantinib Plus Nivolumab chez des patients atteints d’un carcinome rénal à cellules non claires et de corrélats génomiques. J Clin Oncol. 2022;40(21):2333-2341. est ce que je:10.1200/JCO.21.01944

7. Albiges L, Gurney H, Atduev V et al. Pembrolizumab plus lenvatinib comme traitement de première intention pour le carcinome rénal avancé à cellules non claires (KEYNOTE-B61) : un essai de phase 2 multicentrique à un seul bras. Lancette Oncol. 2023;24(8):881-891. est ce que je:10.1016/S1470-2045(23)00276-0

8. Alhalabi O, Thouvenin J, Negrier S, et al. Combinaisons de thérapies par points de contrôle immunitaires dans les carcinomes à cellules rénales par translocation familiale MiT avancée chez l’adulte. Oncologiste. 2023;28(5):433-439. est ce que je:10.1093/oncolo/oyac262

9. Ged Y, Contreras LM, Touma A et al. Étude multisite des résultats du traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatiques à translocation familiale (tRCC) traités avec des combinaisons d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Présenté au : Symposium international sur le cancer du rein 2023. 9-11 novembre 2023 ; Nashville, Tennessee. Résumé 51