DAPA-MI : les paramètres cardiométaboliques « gagnent » avec la dapagliflozine après un IM aigu

PHILADELPHIA, PA — La dapagliflozine administrée à des patients atteints d’IM aigu présentant soit une altération de la fonction VG, soit un IM à onde Q dans l’essai DAPA-MI a amélioré de manière significative les résultats cardiométaboliques, malgré le recrutement d’une population à risque relativement faible sans diagnostic préalable de diabète ou de maladie cardiaque chronique. échec.

Cependant, l’ajout de dapagliflozine (Farxiga; AstraZeneca) n’a pas eu d’effet sur les décès d’origine cardiovasculaire ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, qui étaient le critère d’évaluation principal initial de l’essai. Au lieu de cela, sur la base de taux de mortalité et d’hospitalisation très faibles au cours des 12 premiers mois, l’essai a été adapté pour utiliser une analyse hiérarchique du rapport de réussite utilisant un mélange de critères cliniques « durs » et « mous ».

Stefan James, MD, PhD (Université d’Uppsala, Suède), a présenté l’essai clinique randomisé basé sur un registre ici lors des sessions scientifiques 2023 de l’American Heart Association. L’étude, intégrant les données des registres cliniques nationaux de Suède et du Royaume-Uni, a été publiée simultanément dans Enregistrements NEJMle journal numérique mensuel lancé par le Groupe NEJM l’année dernière.

« Les résultats post-IM se sont améliorés au cours des 20 dernières années grâce à la cardiologie interventionnelle et à tous les médicaments préventifs, mais cette amélioration a atteint une sorte de plateau au cours des 5-6 dernières années : il existe toujours un risque d’insuffisance cardiaque et d’accidents cardiométaboliques. résultats », a déclaré James à TCTMD. “Nous savons que nous ne pouvons pas l’améliorer par davantage de thérapies antithrombotiques, que nous ne pouvons pas l’améliorer beaucoup avec davantage de procédures interventionnelles, mais nous pouvons peut-être l’améliorer en réduisant le risque de développer une insuffisance cardiaque, un diabète, une hypertension et d’autres mesures préventives.”

Les essais antérieurs sur les inhibiteurs du SGLT2, a-t-il noté, exigeaient généralement que les patients soient à au moins 3 mois d’un IM. L’essai DAPA-MI visait à réduire le risque d’IM récurrent, d’insuffisance cardiaque et de mortalité, tout en améliorant la fonction rénale, le poids corporel et les profils lipidiques en initiant le traitement dans les 10 premiers jours d’un IM aigu, tout en maintenant d’autres thérapies médicales optimales. .

Mais le passage à la conception hiérarchique du rapport de réussite conduira inévitablement à quelques casse-tête : ce n’est pas une conception que de nombreux médecins – et même universitaires – sont habitués à interpréter, a déclaré Michelle Kittleson, MD, PhD (Cedars-Sinai, Los Angeles). , CA), qui a commenté l’essai pour le TCTMD. “Cela vous inquiète du fait qu’ils ont modifié le critère d’évaluation parce qu’ils n’ont pas atteint le critère principal, et cette évaluation post hoc des critères d’évaluation vous inquiète toujours de l’importance et de la validité des résultats.”

Même James a reconnu que le critère de jugement du ratio de réussite représentait une courbe d’apprentissage pour les enquêteurs du DAPA-MI, bien qu’il ait finalement été frappé par le fait que la conception permet à tous les patients de contribuer aux critères de jugement sur tout le spectre de gravité. “S’ils ne meurent pas, ils peuvent avoir un IM, une fibrillation auriculaire, [they may have fewer] symptômes ou perte de poids : [this is] des informations qui seraient perdues dans les analyses traditionnelles, mais qui sont importantes pour les patients », a-t-il déclaré.

DAPA-MI Détails

L’essai a recruté 4 000 patients NSTEMI et STEMI présentant une fonction systolique du VG altérée ou un IM à onde Q, qui étaient tous hémodynamiquement stables au cours de cette fenêtre de 10 jours. Ils ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg de dapagliflozine en plus des soins standard, soit un placebo. Le suivi a eu lieu dans les 6 à 10 premières semaines après la sortie, puis à nouveau 12 mois.

La décision de passer à un résultat composite hiérarchique (taux de victoire), en raison des faibles taux d’éversion, a été prise en février 2023. Le nouveau critère d’évaluation combinait sept composantes par ordre hiérarchique : décès, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, IM, fibrillation/flutter auriculaire. , le diabète de type 2, la classe NYHA et la perte de poids, qui ont tous été inclus sur la base d’études antérieures suggérant que la dapagliflozine avait des effets positifs sur ces domaines. Pour l’analyse du ratio de victoire, des paires appariées sont créées entre les bras dapagliflozine et placebo, puis chaque stratégie se voit attribuer une victoire ou une perte par paire, en commençant par le critère d’évaluation le plus élevé, la mort, puis en descendant dans la liste séquentiellement si l’événement précédent l’a fait. ne se produit pas.

Si nous demandons aux patients [what they want]bien sûr, ils veulent vivre, mais ils veulent aussi avoir une belle vie. Jonas Oldgren

Sur environ 12 mois de suivi, plus de « victoires » ont été observées dans le groupe d’intervention que dans le groupe placebo : 32,9 % contre 24,6 % (taux de victoire 1,34 ; IC à 95 % 1,20-1,50). Les victoires ont continué à favoriser la dapagliflozine lorsque la perte de poids a été retirée de l’analyse du critère d’évaluation secondaire.

Mais analysés séparément, les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque étaient presque identiques entre les groupes dapagliflozine et placebo : 50 % contre 52 %. Il n’y avait pas d’autres différences significatives entre une multitude de paramètres individuels « durs ». Au lieu de cela, les principaux facteurs du taux de réussite semblaient être les nouveaux diagnostics de diabète de type 2, qui étaient plus fréquents chez les patients traités par placebo, et la proportion de patients ayant perdu au moins 5 % de leur poids corporel entre les visites, qui était plus élevée parmi les patients traités par placebo. patients traités par dapagliflozine.

Avec les taux d’événements graves dans cet essai, au moins 20 000 patients auraient été nécessaires pour détecter une différence statistiquement significative entre les groupes, a noté James. Il a également proposé trois théories expliquant pourquoi les taux d’événements difficiles étaient si faibles lors de l’essai. L’exclusion délibérée des patients souffrant de diabète et d’insuffisance cardiaque était un facteur clé, a-t-il déclaré, mais étant donné les indications fondées sur des preuves pour l’utilisation des inhibiteurs du SGLT2 chez ces patients, les refuser aurait été contraire à l’éthique. La pandémie de COVID-19 a probablement joué un rôle, tout comme l’excellente utilisation d’un traitement médical optimal à la sortie dans les deux groupes de traitement, ce qui s’est avéré meilleur que prévu au début de l’essai.

Le président de l’étude, Jonas Oldgren, MD, PhD (Université d’Uppsala, Suède), a accepté lors d’un entretien, prédisant que les essais cliniques seront de plus en plus conçus et alimentés pour des critères d’évaluation hiérarchiques incluant des résultats centrés sur le patient. Les essais traditionnels à critères stricts ont tendance à comporter des questionnaires sur la qualité de vie comme « une sorte de complément, dans le supplément », a-t-il expliqué. « Ici, nous les incluons dans le cadre du critère d’évaluation principal. . . . Si nous demandons aux patients [what they want], bien sûr, ils veulent vivre, mais ils veulent aussi avoir une belle vie. Nous pensons donc qu’il s’agit de critères d’évaluation cliniquement pertinents, du moins pour les patients.

Indications fondées sur des preuves

Pour l’instant, sur la base de ces données, Kittleson reste sceptique quant au fait que l’ajout de dapagliflozine aux nombreux médicaments que les patients prennent déjà après un infarctus aigu vaudra le coût et le fardeau supplémentaire en pilules. « Si nous allons directement à ce qui était vraiment remarquable ici, une réduction du nombre de nouveaux diagnostics de diabète est remarquable, même si si vous regardez la réduction absolue réelle, elle n’est pas si impressionnante. Il s’agit peut-être d’une réduction absolue de 2 % », a-t-elle déclaré. « Deuxièmement, si vous regardez le changement de poids, cela représente peut-être un kilogramme. [difference]. C’est une longue course pour une courte diapositive. Je ne suis pas convaincu que cela atteigne le niveau de mise en œuvre, mais cela pourrait être le cas, s’ils peuvent mieux trier – peut-être dans une future étude – une population de patients plus homogène pour vraiment comprendre les avantages.

La décision de combiner à la fois les patients NSTEMI et STEMI, puisque les premiers représentaient plus d’un quart de la cohorte, ainsi que l’inclusion de patients avec des fractions d’éjection normales, soit environ 20 % de la cohorte, ont brouillé les cartes, a-t-elle expliqué. .

S’adressant également au TCTMD, Carlos Santos-Gallego, MD, PhD (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY), a souligné que la communauté de cardiologie a vu un autre médicament contre l’insuffisance cardiaque ne pas répondre aux attentes dans le contexte post-IM. , où la combinaison actuelle de technologies et de médicaments s’avère difficile à battre. PARADISE MI, qui a testé le sacubitril/valsartan (Entresto ; Novartis) contre un inhibiteur de l’ECA immédiatement après un IM, n’a pas réussi à démontrer une réduction des décès cardiovasculaires ou des IM. “Ici, nous sommes dans la même situation”, a déclaré Santos-Gallego. « Dans le cadre d’un traitement de fond composé de techniques interventionnelles optimales et d’un bon traitement pharmacologique, la dapagliflozine ne peut pas en ajouter trop. »

Dans un groupe à risque aussi faible, a-t-il ajouté, il est difficile de prédire si une déficience du VG se révélera permanente. Les DCI, a-t-il noté, ne sont implantés qu’après une fenêtre de 40 jours après un IM, ce qui permet aux cliniciens de comprendre quels patients bénéficieront réellement de l’intervention.

Pour moi, il s’agit d’un essai positif, sans aucun doute positif, mais je l’appellerais un essai « légèrement positif ». Carlos Santos Gallego

« Honnêtement, pour moi, il s’agit d’un essai positif, sans aucun doute positif, mais je l’appellerais un essai « légèrement positif » », a-t-il déclaré. Lorsqu’on lui a demandé s’il pensait que la dapagliflozine devrait être indiquée chez les patients sans diabète ni insuffisance cardiaque qui se remettent d’un infarctus du myocarde, Santos-Gallego a répondu que, pour lui, la réponse n’était toujours pas claire. « Je ne suis pas sûr que ces patients devraient recevoir des inhibiteurs du SGLT2. Cependant, je suis absolument convaincu qu’il y aura une dérive des indications et que ces patients finiront par recevoir des inhibiteurs du SGLT2, à l’avenir », a-t-il prédit.

Oldgren a souligné que DAPA-MI devrait être interprété en plus d’autres essais sur les inhibiteurs du SGLT2 antérieurs et que des études antérieures peuvent aider à affiner les décisions de traitement. “Par exemple [from] DÉCLARONS, nous savons que les patients à haut risque souffrant de diabète et d’IM aigu devraient absolument bénéficier de ce traitement », a-t-il noté. Du DAPA-MI, « nous savons qu’ils n’ont pas à attendre aussi longtemps qu’ils l’ont fait dans DECLARE ».

Les patients présentant d’autres facteurs de risque cardiométaboliques, y compris ceux atteints de prédiabète, doivent également être pris en compte, en particulier s’ils présentent une altération de la fonction VG, a-t-il ajouté.

L’essai EMPACT-MI sur l’empagliflozine fournira davantage d’informations, qui est également mené dans le traitement des infarctus du myocarde aigu, mais recrute des patients à haut risque d’insuffisance cardiaque et inclut des personnes atteintes de diabète. James a également prédit que l’impact de l’instauration précoce de la dapagliflozine chez cette population de patients aurait des avantages en matière de prévention secondaire dans des années, même en plus du traitement de haute qualité que ces patients suivaient déjà.

“Malgré cela, nous avons pu démontrer un bénéfice sur les résultats cardiométaboliques, ce qui, à long terme, je pense, peut également se traduire par des bénéfices sur les paramètres cliniques classiques”, a conclu James.