CZI va créer un biohub pour construire des machines cellulaires anti-maladie

MLe fondateur de l’ETA, Mark Zuckerberg, et son épouse, la pédiatre et philanthrope Priscilla Chan, ont annoncé mercredi leur intention d’investir 250 millions de dollars sur 10 ans pour établir un nouveau « biohub » à New York axé sur la construction d’une nouvelle classe de machines cellulaires capables de surveiller le corps. et éteindre la maladie.

La nouvelle initiative, révélée publiquement lors du sommet STAT 2023 et présentée en exclusivité à STAT, est le dernier programme de l’Initiative Chan Zuckerberg, ou CZI, une société que le couple a fondée en 2015 pour aider à guérir, prévenir ou gérer toutes les maladies d’ici 2100. Il rejoint le San Francisco Biohub original fondé en 2016 et un Biohub de Chicago fondée plus tôt cette année.

“À peu près au bout de cinq ans, nous nous sommes essentiellement assis et avons essayé d’évaluer ce qui, à notre avis, fonctionnait bien et ce sur quoi nous souhaitions redoubler d’efforts”, a déclaré Zuckerberg à STAT. “Et nous avons pensé que le modèle Biohub, qui consistait à rassembler quelques universités, en associant cela à l’ingénierie et à un objectif à long terme, était un modèle qui fonctionnait vraiment bien.”

Le Chan Zuckerberg Biohub New York est toujours à la recherche d’un emplacement pour servir de base mais a déjà recruté une petite équipe de scientifiques. En plus de l’investissement de 250 millions de dollars de CZI, l’État de New York et la ville de New York contribueront chacun 10 millions de dollars.

Le biohub initial du réseau CZI avait une ambition diffuse, mais il développait des outils pour analyser de grandes quantités de données, en particulier celles du séquençage unicellulaire, et effectuait un travail direct sur les maladies infectieuses. Pour les nouveaux pôles, CZI a sollicité de grands défis spécifiques à réaliser dans 10 à 15 ans. Les chercheurs de Chicago tenteront d’utiliser de minuscules appareils pour décoder les secrets des maladies inflammatoires, comme la manière dont les cellules immunitaires fonctionnent mal et font des ravages.

Le nouveau centre, composé de chercheurs de Yale, Columbia et Rockefeller, tentera essentiellement le contraire : décoder précisément comment les cellules immunitaires avec succès détecter et éteindre les incendies cellulaires, tels que le cancer et la maladie d’Alzheimer, dans l’espoir de concevoir des cellules capables de détecter et éventuellement de traiter des incendies que le système immunitaire ne peut pas voir ou ne peut pas éteindre.

Si tout se passe bien, cela reviendrait finalement à créer un laboratoire interne de police, de pompiers et de corps médical pour éradiquer la maladie avant l’apparition des symptômes.

Selon des experts extérieurs à la thérapie cellulaire, cette vision va bien au-delà de ce que la médecine cellulaire a pu réaliser jusqu’à présent, mais pourrait être réalisable grâce aux progrès récents en immunologie et en ingénierie cellulaire. Carl June, pionnier du CAR-T à l’Université de Pennsylvanie, l’a comparé à quelque chose tiré d’un roman de Jules Verne.

“Les gens parlent depuis longtemps de la possibilité de faire fonctionner ces petits robots, mais c’était une chimère, car nous ne pouvions jamais les concevoir”, a déclaré June, alors que maintenant vous pouvez commencer à imaginer des moyens de le faire.

Priscilla Chan a déclaré qu’elle avait des pensées similaires lorsqu’elle a lu pour la première fois la candidature de John Tsang de Yale et Peter Sims de Columbia, l’une des 58 propositions reçues par CZI.

« Lorsque vous le lisez pour la première fois, vous vous demandez : « Est-ce un « voyage fantastique » ? » Chan a déclaré à STAT, faisant référence au film de 1966 dans lequel l’équipage d’un sous-marin est réduit pour réparer le cerveau blessé d’un scientifique.

Cependant, en consultant des experts, elle a déclaré qu’ils commençaient à voir comment cela pourrait être réalisé dans la pratique.

Après tout, c’est ce que fait naturellement le système immunitaire, patrouillant dans chaque organe pour supprimer les infections, bombarder les tumeurs naissantes ou guérir les blessures, tout en conservant la mémoire des guerres passées. Il lutte simplement contre certains ennemis, notamment ceux qui émergent avec l’âge.

“Nous savons que les cellules se déplacent, pénètrent dans les tissus et surveillent les choses”, a déclaré Tsang. “Mais nous ne pouvons pas écouter pour voir, pour entendre ce qu’ils font.”

Ils commenceraient par ouvrir cette boîte noire. Comment les différentes cellules nées dans la moelle osseuse décident-elles si elles s’installeront dans l’estomac ou le pancréas ? La recherche a déjà montré que les cellules immunitaires hébergées dans les poumons sont différentes des cellules immunitaires hébergées dans le foie. Mais ces cellules sont-elles nées différentes, ou ont-elles été transformées par leurs accommodements ?

Peut-être plus important encore, comment les cellules changent-elles lorsqu’elles voient quelque chose de suspect ? Quelles balises sont ajoutées ou supprimées de leur ADN pour indiquer une alarme ? Les chercheurs tenteront de simuler ces processus avec des organes sur puce, sur lesquels les cellules migrent d’une moelle osseuse miniature vers des organes miniatures. Ils utiliseront également de nouveaux outils informatiques pour analyser la composition immunitaire d’échantillons de sang prélevés sur des personnes à différents stades de la vie et d’organes provenant de donneurs décédés.

Andrea Califano, biologiste des systèmes à l’Université de Columbia qui dirige le New York Biohub, a déclaré qu’ils espèrent faire des progrès significatifs dans le décodage du « langage » immunitaire d’ici trois ans.

« Je suis dans le domaine scientifique depuis plusieurs années maintenant », a-t-il prévenu. “Je n’ai jamais vu un plan sur trois ans se concrétiser.”

D’ici la cinquième année, ils veulent être capables de concevoir des cellules qui ne se dirigent que vers un organe de leur choix, peut-être en exploitant une version des récepteurs artificiels, les CAR, que les chercheurs utilisent désormais pour guider les cellules T afin qu’elles tuent les cellules cancéreuses. Et ils veulent concevoir une cellule pour délivrer une charge utile spécifique, telle qu’une molécule inflammatoire pour déclencher une réponse immunitaire contre une tumeur naissante.

Dans les cinq ans qui suivront, ils souhaitent avoir construit une cellule qui puisse servir, au moins chez la souris, de détecteur précoce et fiable d’une maladie, telle qu’une maladie neurodégénérative ou un cancer rare. Ces cellules pourraient être équipées d’enregistreurs moléculaires, une forme de CRISPR qui peut permettre aux cellules de modifier leur propre ADN. Potentiellement, ils pourraient « écrire » ce qu’ils voient, puis mourir, en libérant l’ADN dans le sang, que les médecins pourraient prélever et séquencer sous forme de dépêches provenant d’organes vitaux.

À terme, ils disposeraient de cellules capables, par exemple, de détecter les premiers signes de malignité et de libérer automatiquement une charge utile pour le résoudre avant que la tumeur ne puisse se former.

Des experts extérieurs ont convenu que l’approche par étapes était logique, tout en laissant de nombreux domaines où les choses pourraient mal tourner. Les thérapies cellulaires approuvées peuvent guérir certains patients atteints de leucémie, mais se résument essentiellement à des drones stupides : ils savaient tuer un type de cellule et rien d’autre. Le Biohub réclame bien plus de sophistication.

“D’un point de vue conceptuel, cela a beaucoup de sens”, a déclaré Yvonne Chen, biologiste synthétique à l’UCLA. “Mais d’un point de vue technique, il y a beaucoup de choses à comprendre.”

Sera-t-il difficile, par exemple, de décoder le langage du système immunitaire ? Les chercheurs d’aujourd’hui ne peuvent pas dire de manière fiable quelle protéine virale, cancéreuse ou diverse un lymphocyte T donné est censé cibler, malgré des décennies d’examen de leurs récepteurs.

Et peuvent-ils réécrire les circuits d’une cellule à l’échelle souhaitée ? Les cellules de mammifères n’aiment pas les mains des chercheurs qui fouillent leur ADN. Pour apporter des changements aussi spectaculaires, a déclaré Califano, les chercheurs pourraient utiliser une bactérie inoffensive et plus facile à concevoir, qui peut se trouver à l’intérieur de la cellule, comme le mitrailleur de queue d’un avion.

«C’est un grand pas en avant par rapport à ce qui se fait en médecine aujourd’hui», a déclaré Michel Sadelain, qui a construit certaines des premières thérapies CAR-T au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, parlant de manière générale de ce centre. Mais « je pense que cette équipe a vraiment le talent et la diversité technologique pour assembler toutes les pièces. »

Cela correspond à l’évolution du secteur, a-t-il déclaré. Les thérapies cellulaires actuellement en développement tentent de réparer les cellules cardiaques blessées, de nettoyer les cellules vieillissantes et défectueuses et d’envoyer des signaux pour reconfigurer l’environnement autour d’une tumeur. Des efforts croissants ont également été déployés pour concevoir des cellules capables de «les décisions», ne tuant que si des conditions spécifiques sont remplies.

À plus long terme, ils devront également penser aux contraintes pratiques : les thérapies cellulaires peuvent être très toxiques, mais pour être utilisées à des fins préventives, elles devraient être presque aussi sûres que les vaccins. Et les scientifiques devraient trouver un moyen de les administrer aux patients sans nécessiter de soins intenses. chimiothérapie.

“La plupart d’entre nous qui comprennent l’immunologie pensent que les cellules sont à la hauteur”, a déclaré Crystal Mackall, immunologiste à Stanford, avant de souligner les obstacles. “Je ne sais pas comment cela fonctionnerait d’un point de vue pratique, mais ce n’est pas une raison pour ne pas le faire, n’est-ce pas ?”

Les dirigeants du biohub sont lucides quant aux défis scientifiques, tout en avertissant qu’ils n’ont pas l’intention de mener des essais cliniques et qu’ils créeraient des entreprises essaimées ou accorderaient des licences de technologie à des entreprises si elles atteignaient ce stade. Une grande partie des premiers travaux, ont-ils déclaré, a consisté à réfléchir à la création d’opérations présentant les plus grandes chances de succès.

“Comment les gens envisagent le recrutement de l’équipe de direction, comment les gens envisagent la gestion des talents et l’encadrement des personnes sur une période de 10 à 15 ans”, a déclaré Zuckerberg. “Ce sont des questions qui, à mon avis, sont en fait très importantes si vous organisez quelque chose d’aussi gros projet.”

Cela a apporté sa propre épreuve. Bien que Tsang ait aidé à concevoir l’idée, CZI a d’abord essayé de construire le hub sans Yale comme centre, car elle voulait donner la priorité à la collaboration et pensait que New Haven, dans le Connecticut, était trop loin de New York. Au lieu de cela, il construirait le centre autour de Columbia, Rockefeller et NYU, ce qui apporterait une expertise dans le ciblage des maladies cardiaques. Yale serait toujours impliquée, mais pas en tant qu’institution centrale.

“Ce qui était triste, d’une certaine manière, parce que nous avons vraiment fait beaucoup de choses, je pense”, a déclaré Tsang.

Puis au dernier moment, NYU s’est retirée. CZI a pivoté, a réintégré Yale et a abandonné le programme de maladies cardiaques.

Zuckerberg a refusé de discuter des raisons pour lesquelles NYU s’est retirée, reportant les questions à l’université. Ni le responsable des affaires publiques de NYU ni le chercheur qui aurait dirigé la composante de NYU n’ont répondu aux demandes de commentaires.

D’autres tensions autour de la culture, du personnel et de la prise de décision surgiront certainement à mesure que le centre évoluera, ont déclaré les chercheurs. Pour commencer, Califano recherche des chercheurs pour doter quatre « noyaux » axés sur l’ingénierie cellulaire, les approches informatiques pour interpréter les données, les systèmes modèles et la recherche sur des cellules uniques.

Il sera difficile, a-t-il déclaré, de trouver des personnes capables non seulement de mener des expériences, mais également de faire progresser la technologie, afin qu’elles ne deviennent pas obsolètes au bout d’une décennie de projet.

“C’est juste une de ces choses ridiculement ambitieuses, on ne sait pas si elle réussira”, a déclaré Stephen Quake, responsable scientifique de CZI. “Il y a donc beaucoup de risques quant à savoir si tout cela va vraiment se réaliser, mais c’est en quelque sorte ce que nous pouvons faire en tant que philanthropies.”