Sommaire: Une étude révèle un nouveau mécanisme dans les neurones du locus coeruleus causé par la perte de l’enzyme mitochondriale GPT2 qui est impliquée dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives.
La source: Université brune
Le locus coeruleus est l’une des premières régions cérébrales à dégénérer dans la maladie d’Alzheimer et de Parkinson, comme le savent les médecins et les scientifiques. Mais pourquoi cette zone est si vulnérable est moins comprise.
Tout en poursuivant leur exploration d’une maladie neurogénétique rare, une équipe de chercheurs de l’Université Brown a découvert des explications qui éclairent cette importante question.
Dans la revue Neurobiologie de la maladieles chercheurs rapportent un nouveau mécanisme de dégénérescence des neurones du locus coeruleus provoqué par la perte d’une enzyme mitochondriale, GPT2, qui est impliquée dans le trouble neurologique sur lequel se concentrent les chercheurs.
“Ces résultats représentent une nouvelle direction de la recherche sur cette partie très importante du cerveau”, a déclaré l’auteur de l’étude, le Dr Eric Morrow, professeur de biologie, de neurosciences, de psychiatrie et de comportement humain à la Warren Alpert Medical School et directeur de l’Université Brown. Centre de neurosciences translationnelles.
Situé dans le tronc cérébral, le locus coeruleus est une zone critique qui abrite une source majeure de neurones, fournissant le neurotransmetteur norépinéphrine via des projections dans tout le cerveau. La norépinéphrine est une cible médicamenteuse courante pour de nombreux traitements de maladies, a déclaré Morrow.
Le locus coeruleus est impliqué dans une variété de processus cognitifs tels que l’attention, l’apprentissage, l’humeur, l’éveil et le sommeil. La mort des neurones de cette partie du cerveau est également impliquée dans des maladies cognitives comme Alzheimer et Parkinson.
Ces dernières années, le locus coeruleus est devenu un domaine d’intérêt de recherche étendu et intense, a déclaré Morrow. Pourtant, son équipe ne s’est pas efforcée à l’origine d’étudier cette partie du cerveau dans ses expériences.
“C’est l’une des choses qui rend cette découverte si excitante”, a déclaré Morrow. “C’était une découverte complètement fortuite qui, franchement, aurait pu être manquée. C’est un exemple de la façon dont la recherche axée sur l’information génétique peut nous apprendre des leçons auparavant imprévues sur le cerveau.
L’équipe, qui comprenait Ozan Baytas, étudiant diplômé en neurosciences de Brown, avait enquêté sur l’implication d’une mutation génétique spécifique dans un trouble neurogénétique rare appelé déficit en GPT2, un syndrome génétique que le laboratoire Morrow a signalé pour la première fois en 2016.
Le gène d’intérêt s’appelle GPT2 (Glutamate Pyruvate Transaminase 2) et génère une enzyme vitale pour les voies métaboliques des mitochondries, les centres énergétiques des cellules.
Après avoir introduit la mutation dans le gène métabolique chez des souris de laboratoire pour étudier le déficit en GPT2, les chercheurs ont découvert que cette perte d’enzyme mitochondriale provoquait une dégénérescence relativement précoce et sélective du locus coeruleus au cours de la durée de vie de la souris.
L’enzyme GPT2 régule la croissance neuronale par la reconstitution des intermédiaires du cycle de l’acide tricarboxylique et la modulation du métabolisme des acides aminés.
Chez les souris qui ne possèdent pas l’enzyme GPT2, les chercheurs ont observé une perte précoce de neurones dans le locus coeruleus, ainsi que d’autres signes de dégénérescence, tels qu’un déficit de la synthèse des protéines et un retard de croissance cellulaire.
Une partie spécifique du travail concernait l’électrophysiologie des neurones. Ces expériences ont été réalisées dans le laboratoire du co-auteur Julie Kauer, alors à Brown et maintenant professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford.
“Nos résultats suggèrent qu’un métabolisme altéré pourrait être le moteur initial de la neurodégénérescence dans le locus coeruleus”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Baytas.
« Identifier les causes exactes de cette dégénérescence peut nous renseigner sur les mécanismes de la maladie du locus coeruleus que nous pouvons corriger, ou mieux encore prévenir, afin d’enrayer la démence et les troubles comportementaux associés.
“Les découvertes dans notre modèle murin d’une maladie neurométabolique ouvrent de nouvelles perspectives sur la neurodégénérescence du locus coeruleus et encouragent de nouvelles recherches sur la susceptibilité métabolique de ces neurones.”
En raison de l’accent mis sur le locus coeruleus dans le développement de traitements médicamenteux, Morrow a déclaré que cette découverte sur la déficience précoce de cette région du cerveau intéressera un large éventail de personnes dans la communauté des neurosciences et de la neuropsychiatrie.
L’espoir, a-t-il ajouté, est que ces études aboutiront éventuellement à des cibles thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.
À propos de cette actualité sur la recherche en neurodégénérescence
Auteur: Bureau de presse
La source: Université brune
Contact: Bureau de presse – Université Brown
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“La perte de l’enzyme mitochondriale GPT2 provoque une neurodégénérescence précoce du locus coeruleus» par Ozan Baytas et al. Neurobiologie de la maladie
Résumé
La perte de l’enzyme mitochondriale GPT2 provoque une neurodégénérescence précoce du locus coeruleus
Locus coeruleus (LC) est parmi les premières zones cérébrales à dégénérer dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson ; cependant, les causes sous-jacentes de la vulnérabilité des neurones LC ne sont pas bien définies.
Nous rapportons ici un nouveau mécanisme de dégénérescence des neurones LC causée par la perte de l’enzyme mitochondriale glutamate pyruvate transaminase 2 (GPT2). Le déficit en GPT2 est un trouble neurométabolique infantile nouvellement reconnu.
L’enzyme GPT2 régule la croissance cellulaire par la reconstitution des intermédiaires du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) et la modulation du métabolisme des acides aminés. Dans Gpt2-souris nulles, nous observons une perte précoce de neurones positifs à la tyrosine hydroxylase (TH) dans LC et une réduction de la taille du soma au 18e jour postnatal. Gpt2-null LC montre une coloration Fluoro-Jade C positive sélective.
La perte de neurones s’accompagne d’une microgliose et d’une astrogliose sélectives et proéminentes dans le LC. Nous observons des projections noradrénergiques réduites et des niveaux de noradrénaline dans l’hippocampe et la moelle épinière.
Enregistrements de cellules entières dans Gpt2-les tranches LC nulles montrent une taille de soma réduite et des potentiels d’action anormaux avec une cinétique de tir modifiée. De manière frappante, nous observons des diminutions précoces de S6 phosphorylé dans Gpt2-LC nul, précédant une agrégation proéminente de p62, augmentation du rapport LC3B-II sur LC3B-I et perte neuronale.
Ces données sont cohérentes avec un mécanisme possible impliquant un déficit de la synthèse protéique et de la croissance cellulaire, associé par la suite à une autophagie et une neurodégénérescence anormales.
Par rapport aux quelques modèles animaux génétiques présentant une dégénérescence LC, la perte de neurones LC dans Gpt2-les souris nulles sont les plus précoces du point de vue du développement. La perte précoce de neurones dans le LC dans un modèle de maladie neurométabolique humaine fournit des indices importants concernant la vulnérabilité métabolique du LC et peut conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques.
