Comment les cellules cancéreuses affamées changent de source de nourriture

Les cellules cancéreuses se développent souvent dans des environnements pauvres en nutriments, et elles font face à ce défi en transformant leur métabolisme en utilisant des protéines comme “aliments” alternatifs. En s’appuyant sur des cribles génétiques, une équipe internationale de scientifiques pourrait identifier la protéine LYSET comme faisant partie d’une voie qui permet aux cellules cancéreuses de faire ce changement. Leurs conclusions sont maintenant publiées dans la revue La science.

Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines et des nutriments clés pour la croissance cellulaire et la prolifération. Comprendre comment les cellules utilisent acides aminés dans environnements différents est une question centrale en biologie fondamentale et recherche contre le cancer. Les tissus tumoraux ont souvent un apport sanguin limité, et pour se développer dans de telles conditions, cellules cancéreuses changer leurs activités métaboliques. En particulier, ils passent de l’absorption des nutriments délivrés par les vaisseaux sanguins à l’exploitation de nutriments alternatifs, tels que la décomposition des protéines environnantes comme source de nourriture lorsqu’ils sont confrontés à la famine. Cependant, les mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses de faire ce changement sont restés largement insaisissables.

Pour mieux comprendre la voies moléculaires qui sous-tendent ce changement de nutriments dans le cancer, deux groupes de scientifiques aux compétences équivalentes se sont associés : Wilhelm Palm du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) à Heidelberg est un expert de premier plan dans le métabolisme du cancer, Johannes Zuber de l’Institut de recherche en pathologie moléculaire (IMP ) à Vienne a apporté une vaste expérience en génétique fonctionnelle du cancer. Les scientifiques ont mis en place leur étude avec des conditions nutritionnelles étroitement contrôlées pour imiter la privation d’acides aminés telle qu’elle se produit dans de nombreuses tumeurs. Ensuite, ils ont utilisé les “ciseaux à gènes” CRISPR-Cas9 pour perturber l’expression de presque tous les gènes du génome, ce qui leur a permis de cerner plusieurs voies impliquées dans le changement de nutriments.

Parmi eux, les scientifiques ont repéré un gène non caractérisé qui n’était nécessaire à la survie des cellules que lorsque les cellules cancéreuses se nourrissaient de protéines extracellulaires. Ce gène, que les scientifiques ont rebaptisé « LYSET » (Lysosomal Enzyme Trafficking Factor), s’est avéré critique pour le fonctionnement des lysosomes, de petits organites qui fonctionnent comme l’estomac des cellules où les protéines sont digérées. D’autres expériences sur la fonction de LYSET ont révélé que le gène agit comme un composant central de la voie dite du mannose-6-phosphate, qui est nécessaire pour remplir les lysosomes avec des enzymes digestives. En l’absence de LYSET, les cellules cancéreuses manquent d’enzymes dans leurs lysosomes et ne sont plus capables de digérer les protéines.

Ensuite, les scientifiques se sont tournés vers des modèles de souris pour étudier la fonction de LYSET dans de vraies tumeurs. Ils ont constaté que la perte de LYSET altérait fortement le développement tumoral dans plusieurs types de cancer, alors qu’elle était bien tolérée dans des conditions nutritionnelles normales.

Wilhelm Palm, dont le laboratoire a été parmi les premiers à décrire la capacité des cellules cancéreuses à se nourrir de protéines extracellulaires, déclare qu'”avec LYSET, nous avons découvert un composant central d’une voie métabolique qui permet des adaptations à différents nutriments, une capacité clé du cancer cellules à survivre et à se développer dans des environnements tumoraux austères.”

“C’est ce qui a rendu la découverte si passionnante”, explique Johannes Zuber. “LYSET et la voie du mannose-6-phosphate s’avèrent particulièrement importantes pour les cellules cancéreuses et pourraient donc être un point d’entrée moléculaire pour s’attaquer à un goulot d’étranglement métabolique majeur dans le cancer.”