Comment le tabagisme provoque-t-il le cancer ?

Le tabagisme est lié à des « mutations stop-gain » (SGM) qui interfèrent avec la formation de gènes suppresseurs de tumeurs, qui aident à contrôler les cellules anormales, de nouvelles recherches suggèrent.

Une analyse de l’ADN de plus de 12 000 échantillons de tumeurs provenant de 18 types de cancer différents a montré comment le tabagisme tronque les suppresseurs de tumeurs, les désactivant ainsi.

“Notre étude montre que les signatures du tabagisme dans l’ADN génèrent ces mutations tronquantes de protéines nocives qui contribuent au développement du cancer et à sa complexité croissante au fil du temps”, a déclaré l’auteur principal Jüri Reimand, PhD, Institut de recherche sur le cancer de l’Ontario, Toronto, Canada. Actualités médicales Medscape.

L’étude a également identifié des facteurs liés au mode de vie, tels que l’alimentation et la consommation d’alcool, qui pourraient avoir des effets néfastes similaires sur l’ADN.

En outre, a déclaré Reimand, l’équipe a identifié les SGM pilotés par des enzymes APOBEC (apolipoprotéine B éditant un ARNm catalytique de type polypeptide), “qui peuvent aider à déchiffrer le rôle des APOBEC dans la tumorigenèse et la progression”. Les SGM APOBEC ont été associés au cancer du sein et à d’autres types de cancer.

L’étude a été publié en ligne le 3 novembre à Avancées scientifiques.

Plus de tabagisme, plus de MGS

Les chercheurs ont analysé l’impact des mutations sur le codage des protéines dans 12 341 génomes cancéreux de patients atteints de 18 types de cancer. Ils ont découvert que les SGM étaient fortement enrichis en signatures ADN du tabagisme, en enzymes APOBEC et en espèces réactives de l’oxygène.

Ces mutations SGM affectent fréquemment les gènes suppresseurs de tumeurs cancéreuses tels que TP53, FAT1et APCles empêchant de se former complètement pour produire des protéines qui empêchent les cellules anormales de se développer et de provoquer le cancer.

Les facteurs environnementaux pourraient jouer un rôle dans les mutations SGM, selon la nouvelle recherche. Par exemple, les SGM induits par le tabac dans le cancer du poumon sont en corrélation avec les antécédents de tabagisme, ce qui signifie que ces mutations sont potentiellement évitables.

Par rapport aux patients ayant des antécédents de tabagisme, les génomes du cancer des non-fumeurs à vie présentaient moins de MGS associés au tabac. Et, bien qu’aucune différence significative dans le fardeau des MBS n’ait été constatée entre les fumeurs actuels et ceux qui ont récemment arrêté de fumer, les deux groupes présentaient significativement plus de MBS que les non-fumeurs de longue date et les anciens fumeurs qui ont arrêté des années plus tôt.

Dans The Cancer Genome Atlas (TCGA), les échantillons de cancer du poumon comprenaient en moyenne 10,5 SGM associés au tabagisme par génome : 73 % des cancers en avaient au moins un et 39 % avaient au moins 10 de ces mutations tronquant les protéines.

Des analyses plus approfondies ont révélé que le tabagisme semble être le principal facteur de MBS, non seulement dans le cancer du poumon et les cancers de la tête et du cou, mais également dans les cancers de l’œsophage, qui impliquent tous une exposition directe à la fumée.

Pour les cliniciens, la prévention est un message important et réalisable.
Dr Jüri Reimand

Notamment, l’augmentation du tabagisme était associée à une charge plus élevée de SGM, ce qui indique que plus un individu est exposé à la fumée de tabac, plus il est susceptible d’acquérir des SGM qui perturbent la fonction des gènes dans les cellules exposées au tabac. Par conséquent, ces mutations « semblent être influencées par des facteurs liés au mode de vie et à l’environnement, tels que le tabagisme ou l’exposition passive à la fumée secondaire », écrivent les auteurs.

L’équipe a également découvert que les SGM pilotés par APOBEC étaient spécifiquement associés à APOBEC3A l’expression des gènes a été observée dans les cancers du sein et de la tête et du cou. Normalement, les enzymes APOBEC sont des composants essentiels de la défense immunitaire antivirale et de la diversification des anticorps somatiques. Ils désactivent les virus en induisant des SGM dans l’ARN viral.

Cancer du sein des échantillons avec des valeurs plus élevées APOBEC3A Il a été constaté que l’expression présentait significativement plus de SGM induits par APOBEC que les cancers dont l’expression était plus faible.

Dans les cancers primitifs du sein de l’Atlas du génome du cancer, les processus APOBEC étaient associés à une moyenne de 1,1 SGM par échantillon et affectaient un quart des échantillons. Dans les cancers du sein métastatiques, le fardeau était plus élevé (moyenne 2,3 SGM par échantillon ; 32 % des échantillons), ce qui concorde avec des niveaux d’activité APOBEC plus longs ou plus élevés dans les cancers avancés.

Implications cliniques

“Pour les cliniciens, la prévention est un message important et réalisable”, a déclaré Reimand. “Nous savons depuis des décennies que le tabagisme provoque des mutations de l’ADN qui, à leur tour, provoquent le cancer. Mais grâce à ces SGM, l’idée pourrait maintenant être encore plus facile à comprendre pour tout le monde. Cela pourrait permettre une détection plus précoce des individus présentant un risque plus élevé de cancer, comme les fumeurs fréquents. , pourraient venir pour des contrôles plus tôt et plus fréquemment.

“À mesure que nous commençons à disposer de profils environnementaux et de modes de vie plus détaillés des patients dans de vastes ensembles de données génomiques sur le cancer, nous serons en mesure d’en apprendre davantage sur la façon dont les mutations surviennent et comment celles-ci modifient exactement les cellules”, a-t-il ajouté. “Aujourd’hui, nous ne disposons pas de preuves solides pour vérifier ces liens potentiels, mais à mesure que la communauté développe de nouvelles ressources génomiques sur le cancer, nous pourrions en découvrir davantage sur la façon dont nos environnements et nos habitudes façonnent le génome et la logique cellulaire du cancer.”

Dr Christine Ambrosone

Commentant l’étude pour Medscape, Christine Ambrosone, PhD, vice-présidente principale des sciences de la population et présidente de la prévention et du contrôle du cancer au Roswell Park Comprehensive Cancer Center à Buffalo, New York, a déclaré : « Cette recherche fournit de nouvelles informations sur les mécanismes sous-jacents de la carcinogenèse. et le rôle que les SGM et les mutations tronquantes peuvent jouer dans l’étiologie du cancer, en particulier lorsqu’elles surviennent dans des gènes importants, tels que TP53“.

“Il est intéressant de constater que plus un individu est exposé à la fumée du tabac, plus il est susceptible de contracter ces MBS”, a déclaré Ambrosone, qui n’a pas participé à l’étude. “Cette recherche s’ajoute aux preuves accablantes selon lesquelles l’exposition au tabac est une cause majeure de cancer [and] est une pièce supplémentaire du puzzle sur laquelle la recherche doit s’appuyer pour traiter et guérir le cancer. »

“Cependant”, a-t-elle ajouté, “les messages adressés aux populations sur les méfaits du tabagisme constituent le premier armement pour la prévention des cancers liés au tabac”.

Ce travail a été soutenu par les subventions suivantes à Reimand : la subvention de projet des Instituts de recherche en santé du Canada, la subvention de fonctionnement de la Société de recherche sur le cancer et la bourse de chercheur de l’Institut de recherche sur le cancer de l’Ontario. Reimand a également reçu le soutien du Prix de nouveau chercheur de l’Institut de recherche Terry Fox. Les auteurs et Ambrosone ne signalent aucune relation financière pertinente.