Combiner les approches épigénétiques et métaboliques pour un traitement ciblé du cancer

Les scientifiques de Northwestern Medicine ont identifié une nouvelle vulnérabilité dans un sous-ensemble de gènes couramment mutés dans le cancer, selon une étude récente publié dans Le Journal d’investigation clinique.

Mutations dans un ensemble de gènes connu sous le nom de famille COMplex of Proteins Associated with Set1 (COMPASS), en particulier des mutations dans les gènes MLL3 et MLL4, sont fréquents chez les patients atteints de nombreux types de cancer.

Pour mieux comprendre ces gènes et leur rôle dans la croissance tumorale, les chercheurs ont effectué un criblage CRISPR dans des cellules souches embryonnaires de souris avec les deux MLL3 et MLL4 supprimé. Le MLL3 et MLL4 selon l’étude, les cellules knock-out semblaient augmenter la production de purine, un élément constitutif essentiel de l’ADN et de l’ARN.

Les scientifiques ont ensuite traité le MLL3 et MLL4 cellules supprimées avec un inhibiteur de la synthèse des purines, qui a entravé la croissance cellulaire.

Pour voir si les cancers présentant des mutations dans ces gènes pouvaient être ralentis avec une tactique similaire, les chercheurs ont testé leur approche sur des cellules de patients atteints d’un cancer colorectal, qui présente généralement des mutations dans MLL3 et/ou MLL4. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses porteuses de mutations dans MLL3/4 étaient plus sensibles à l’inhibiteur de la synthèse des purines par rapport aux cellules exprimant le type sauvage MLL4selon l’étude.

Les résultats pourraient représenter une orientation thérapeutique potentielle pour différents cancers qui partagent MLL3 ou MLL4 mutations, dit Ali Shilatifard, PhDprofesseur Robert Francis Furchgott et président de Biochimie et génétique moléculaire et auteur principal de l’étude.

“MLL3 et MLL4 sont fortement mutées dans un grand nombre de tumeurs solides et de malignités hématopoïétiques. Il existe très peu de thérapies pour ces cancers et comprendre ce qui fait que les cellules deviennent cancéreuses à la suite de cette mutation va être central pour le développement de thérapies ciblées », a déclaré Shilatifard, qui est également directeur du Institut Simpson Querrey pour l’épigénétique. “Notre travail montre que l’inhibition du métabolisme des purines est fondamentalement une façon de traiter les cellules qui ont des mutations pour MLL4.”

Shilatifard a déclaré qu’il espère passer à des études précliniques pour valider davantage l’efficacité de l’approche.

« Un grand nombre de tumeurs ne répondent pas à l’immunothérapie. Nous pensons que ce mélange d’immunothérapie avec une thérapie épigénétique et une thérapie métabolique, cette combinaison pourrait être très puissante », a-t-il déclaré.

Zibo Zhao, PhD, professeur adjoint de recherche en biochimie et génétique moléculaire, a été le premier auteur de l’étude. Kaixiang Cao, PhD, ancien boursier postdoctoral dans le laboratoire de Shilatifard, était également co-auteur de l’étude.

“Nous espérons que notre recherche pourra soutenir la traduction de cela dans les milieux cliniques, puis nous pourrions l’utiliser comme biomarqueur pour stratifier les patients, afin qu’ils puissent obtenir une thérapie plus personnalisée en ciblant ces mutations dans le cancer humain”, a déclaré Zhao.

D’autres co-auteurs de la faculté Feinberg inclus Feng Yue, PhDprofesseur titulaire de la chaire Duane et Susan Burnham de médecine moléculaire ; Navdeep Chandel, Ph.D.le David W. Cugell, MD, professeur de médecine à la division de Soins pulmonaires et intensifs et de biochimie et de génétique moléculaire ; Rintaro Hashizume, M.D., Ph.D., professeur agrégé de recherche en biochimie et génétique moléculaire; et Issam Ben-Sahra, PhDprofesseur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire.

L’étude a été soutenue par les subventions R35-CA197569, K99HD094906 et R50-CA221848 des National Institutes of Health.