Une nouvelle approche de l’immunothérapie anticancéreuse qui utilise un type de cellule immunitaire pour en tuer une autre – plutôt que d’attaquer directement le cancer – provoque une réponse immunitaire anti-tumorale robuste qui réduit les tumeurs ovariennes, pulmonaires et pancréatiques dans des modèles de maladies précliniques, selon chercheurs de la Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York. Les résultats ont été publiés le 11 octobre 2022 dans la revue Recherche en immunologie du cancer.
L’étude impliquait une variante d’un type de thérapie qui utilise des cellules immunitaires appelées cellules CAR T. Les cellules CAR T actuellement utilisées en clinique sont conçues pour reconnaître directement les cellules cancéreuses et ont traité avec succès plusieurs cancers du sang. Mais il y a eu des défis qui empêchent leur utilisation efficace dans de nombreuses tumeurs solides.
La plupart des tumeurs solides sont fortement infiltrées par un type différent de cellules immunitaires appelées macrophages. Les macrophages aident les tumeurs à se développer en bloquant l’entrée des cellules T dans le tissu tumoral, ce qui empêche les cellules CAR T et les propres cellules T du patient de détruire les cellules cancéreuses.
Pour s’attaquer à cette suppression immunitaire à la source, les chercheurs ont conçu des cellules T pour fabriquer un “récepteur d’antigène chimérique” (CAR) qui reconnaît une molécule à la surface des macrophages. Lorsque ces cellules CAR T ont rencontré un macrophage tumoral, la cellule CAR T s’est activée et a tué le macrophage tumoral.
Le traitement de souris porteuses de tumeurs ovariennes, pulmonaires et pancréatiques avec ces cellules CAR T ciblant les macrophages a réduit le nombre de macrophages tumoraux, rétréci les tumeurs et prolongé leur survie.
La destruction des macrophages tumoraux a permis aux propres cellules T de la souris d’accéder aux cellules cancéreuses et de les tuer. Les chercheurs ont en outre démontré que cette immunité anti-tumorale était induite par la libération de la cytokine interféron-gamma – une molécule impliquée dans la régulation des réponses inflammatoires – par les cellules CAR T.
“Notre objectif initial était simplement d’utiliser les cellules CAR T pour tuer les macrophages immunosuppresseurs, mais nous avons découvert qu’ils renforçaient également l’immunité tumorale en libérant cette puissante molécule stimulant le système immunitaire”, a déclaré l’auteur principal Brian Brown, PhD, directeur de l’Icahn Genomics. Institut et directeur associé de l’Institut d’immunologie de précision Marc et Jennifer Lipschultz (PrIISM) à Icahn Mount Sinai. “C’était un doublé de ce seul traitement.”
Déplacer le regard des CAR des cellules cancéreuses vers les macrophages tumoraux s’attaque potentiellement à un autre obstacle clé à l’élimination réussie des tumeurs solides avec les cellules CAR T. Il existe très peu de protéines trouvées exclusivement sur les cellules cancéreuses et non sur les tissus sains qui peuvent être utilisées pour cibler directement les cellules cancéreuses dans les tumeurs solides sans endommager les tissus sains.
Les macrophages trouvés dans les tumeurs qui suppriment l’immunité sont très similaires dans différents types de cancer et très différents des macrophages dans les tissus sains. Cela a conduit à un intérêt pour les agents d’épuisement des macrophages pour le traitement du cancer, mais les approches développées à ce jour ont eu un succès limité dans les essais cliniques.
« Nos études moléculaires sur les tumeurs humaines ont révélé des sous-ensembles de macrophages présents dans les tumeurs humaines et non dans les tissus normaux et sont similaires d’une tumeur à l’autre et d’un patient à l’autre. Ainsi, les cellules CAR T ciblant les macrophages pourraient être un moyen large de cibler différents types de tumeurs solides et d’améliorer immunothérapie », a déclaré Miriam Merad, MD, PhD, co-auteure principale de l’étude et directrice de PrIISM.
Ensuite, les chercheurs travaillent sur le CAR spécifique aux macrophages tumoraux et génèrent des versions humanisées des instructions génétiques, afin qu’elles puissent être introduites dans les propres cellules T des patients cancéreux.
L’article s’intitule “Cibler les macrophages avec des cellules CAR T retarde la progression de la tumeur solide et améliore l’immunité anti-tumorale”.
Additional co-authors are Alfonso R. Sánchez-Paulete, PhD, Jaime Mateus-Tique, Gurkan Mollaoglu, PhD, , Sebastian R. Nielsen, PhD, Adam Marks, Ashwitha Lakshmi, Jalal A. Khan, MD, PhD, C. Matthias Wilk, MD, Luisanna Pia, Alessia Baccarini, PhD, tous d’Icahn Mount Sinai.
BDB a été soutenu par le NIH (R01CA257195) et une subvention de l’Alliance for Cancer Gene Therapy. MM a été pris en charge par les NIH (R01CA254104). Une subvention de la Fondation Applebaum a également soutenu le projet. ARSP a été soutenu par une subvention de la Fundación Alfonso Martín Escudero (Espagne).
