Calculer de meilleurs traitements contre la tuberculose | Actualités sur la découverte de médicaments

Denise Kirschner pensait qu’elle devait devenir médecin pour aider les malades. Mais alors qu’elle découvrait une aptitude pour les mathématiques tout au long du lycée et de l’université, elle s’est demandée si les mathématiques pouvaient fournir une voie sous-explorée vers le traitement des maladies. Elle a trouvé sa réponse lors d’un programme de recherche d’été au Laboratoire national de Los Alamos où elle a utilisé la modélisation mathématique pour étudier les interactions dynamiques du virus VIH dans le corps. “J’étais accro”, a déclaré Kirschner. « J’ai pensé, c’est ce que je suis censé faire parce que je suis vraiment bon en maths, mais j’adore la biologie. Donc, c’est un mariage parfait pour moi.

Maintenant directeur du laboratoire d’immunobiologie computationnelle de la tuberculose à l’Université du Michigan, Kirschner continue d’emprunter la voie la moins fréquentée, en se concentrant sur une maladie bactérienne négligée. « Si vous interrogez quelqu’un dans la rue sur la tuberculose, il vous dira : ‘Oh, c’était dans les années 1800, n’est-ce pas ?’ », a-t-elle dit. En réalité, la tuberculose infecte actuellement presque deux milliards de personnes — un quart de la population mondiale — avec plus de 80 pourcent des cas et des décès concentrés dans les pays à revenu faible et intermédiaire (1,2).

L’Organisation mondiale de la santé et les Nations Unies ont déclaré le 24 mars Journée mondiale de la tuberculosemarquant la date en 1882 à laquelle le microbiologiste Robert Koch a découvert le Mycobacterium tuberculosis pathogène, visant à sensibiliser le public et à stimuler les efforts de recherche pour éradiquer la maladie.

Kirschner a le même objectif. En créant des équations mathématiques qui représentent les processus biologiques en jeu lors d’une infection tuberculeuse pulmonaire, elle a développé un nouveau modèle pulmonaire computationnel de la maladie pour accélérer la recherche de nouveaux traitements. Kirschner peut utiliser son poumon virtuel pour dépister les régimes d’antibiotiques et de vaccins et prédire les plus prometteurs, fournissant un complément précieux aux grands modèles animaux de référence de la tuberculose. De plus, son poumon simulé fait partie d’un plus grand nombre de modèles d’organes informatiques qui, ensemble, pourraient révolutionner le développement de médicaments à un stade précoce.

Quelles sont les limites des traitements antituberculeux existants ?

L’agent pathogène de la tuberculose existe depuis l’époque des momies égyptiennes, et pourtant nous ne savons toujours pas comment le combattre efficacement. Le vaccin actuel contre la tuberculose consiste en une bactérie vivante qui est un cousin plus faible de l’agent pathogène de la tuberculose et qui est destinée à former la réponse immunitaire à l’infection. Cependant, ce vaccin a été développé il y a environ 100 ans et son efficacité se situe quelque part entre zéro et 80 %.

Le vaccin n’est généralement pas administré aux États-Unis et au Royaume-Uni parce que son efficacité est si faible et parce qu’il interfère avec le test cutané de la tuberculose. Il existe un régime médicamenteux qui peut étouffer la maladie, mais il oblige les gens à prendre quatre antibiotiques qui peuvent provoquer des effets secondaires tels que des vomissements et de la diarrhée pendant six à neuf mois. La plupart des gens ne terminent même pas une cure de 10 jours d’un seul antibiotique. Amener les gens à se conformer à ce traitement est un défi majeur, et s’ils ne le font pas, la résistance aux médicaments se développe rapidement.

Comment les modèles informatiques peuvent-ils aider à développer de meilleurs médicaments contre la tuberculose ?

La caractéristique de la tuberculose est les granulomes pulmonaires, qui sont des structures denses semblables à des tumeurs. Ils sont constitués de bactéries et de diverses cellules immunitaires. Les médicaments doivent atteindre le granulome, le pénétrer et trouver les bactéries, dont beaucoup sont piégées dans des zones nécrotiques situées au plus profond du noyau du granulome. Il n’y a pas de bon petit modèle animal pour ce système ; les souris n’ont pas de granulomes dans leurs poumons. Les lapins le font, mais aucun immunoréactif pour étudier les granulomes de lapin n’a été développé. Les chercheurs utilisent des primates non humains comme modèles de tuberculose, mais ils sont très coûteux à acquérir et à entretenir. Il est pratiquement impossible d’obtenir 50 singes pour une étude.

Ce que la modélisation informatique apporte à la table, c’est la possibilité de réduire l’espace de conception.
– Denise Kirschner, Université du Michigan

Ce que la modélisation informatique apporte à la table, c’est la possibilité de réduire l’espace de conception. Seulement 10 médicaments candidats dans différentes combinaisons, doses et durées peuvent donner 10¹⁷ régimes possibles, qui sont trop nombreux même pour un ordinateur à gérer, nous devons donc encore optimiser les paramètres de conception du régime à l’avance. Mais essentiellement, nous pouvons dire que ce sont les schémas thérapeutiques les plus prometteurs dans cet espace géant, alors voici où les expérimentateurs devraient se concentrer.

Comment avez-vous développé votre modèle pulmonaire computationnel de la tuberculose ?

Nous voulions modéliser la réponse immunitaire pour comprendre comment un médicament affecte la dynamique entre toutes les cellules concernées et pas seulement les bactéries. Nous avons étudié la littérature et travaillé avec des collaborateurs pour rassembler tout ce que l’on savait sur la réponse immunitaire à la tuberculose. Nous avons tout écrit dans des équations qui suivent les interactions physiques et chimiques entre divers composants dans le temps et dans l’espace. Cette méthode examine le comportement moyen de l’ensemble de la population de lymphocytes T, de macrophages, de bactéries, etc. Nous sommes ensuite passés d’une modélisation basée sur des équations à une modélisation basée sur des algorithmes informatiques, dans laquelle nous traduisons ces équations en code informatique, comme des déclarations « si-alors », pour chaque espèce individuelle. Par exemple, si une cellule T rencontre un macrophage, elle peut sécréter une cytokine qui active ce macrophage pour tuer les bactéries.

Pour développer un modèle de poumon entier pour la tuberculose pulmonaire, nous avons élargi cette approche pour inclure les poumons, qui servent de site de la maladie, les ganglions lymphatiques, qui produisent des cellules immunitaires, et le sang, qui transporte les cellules immunitaires dans les deux sens des ganglions lymphatiques aux poumons ( 3). Nous avons développé un système d’équations représentant les processus se produisant dans les granulomes pulmonaires, les ganglions lymphatiques et le sang ainsi que la dynamique lorsque les cellules immunitaires se déplacent entre eux.

Comment pouvez-vous utiliser ce modèle pour dépister les schémas thérapeutiques de la tuberculose ?

Nos collaborateurs évaluent des médicaments contre la tuberculose dans des modèles de primates non humains et de lapins et fournissent des données sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du médicament et, pour les primates, son effet sur les granulomes. Nous utilisons certains de ces ensembles de données pour calibrer le modèle, puis le testons par rapport à des ensembles de données distincts pour confirmer que lorsque nous saisissons des informations sur le mécanisme d’un médicament, le modèle donne la sortie correcte en termes de réponse de l’hôte.

Nous sommes environ 20 dans le monde informatique à avoir construit ces types de modèles dans divers organes, et notre objectif est de les assembler tous pour construire un jumeau humain numérique.
– Denise Kirschner, Université du Michigan

Une fois que nous avons validé le modèle de cette manière, nous pouvons l’utiliser pour explorer de nombreuses questions sur les régimes médicamenteux. Par exemple, nous avons récemment utilisé le modèle pour dépister différents régimes d’antibiotiques antituberculeux standard et nouveaux et identifié ceux qui éliminaient les bactéries le plus rapidement, ce que nous avions prédit comme étant le plus efficace. Notre collaborateur a ensuite testé les médicaments sur des primates non humains et a observé que nous avions réussi à prédire les régimes qui donnaient les meilleurs résultats. en direct.

Dans quelle mesure votre modèle est-il adaptable à d’autres organes ?

Il est spécifique aux poumons, mais nous pourrions l’adapter pour étudier d’autres maladies respiratoires telles que le cancer du poumon, la maladie pulmonaire obstructive chronique et le COVID-19. Je veux être le spécialiste des poumons et travailler avec d’autres chercheurs qui s’intéressent aux reins, au cœur ou au cerveau. Nous sommes environ 20 dans le monde informatique à avoir construit ces types de modèles dans divers organes, et notre objectif est de les assembler tous pour construire un jumeau humain numérique. Lorsque Ford a construit la première voiture, c’était une épave, mais elle roulait, et maintenant nous avons la Mercedes-Benz. De même, nous commencerons avec un modèle T et nous progresserons. Nous pourrions relier les différents composants avec quelques écrous et boulons, et au fil du temps, transformer notre jumeau numérique en Mercedes.

Cette interview a été condensée et modifiée pour plus de clarté.

Les références

1. Centres pour le Contrôle et la Prévention des catastrophes. Fiche d’information DGHT-TB. À .
2. Organisation Mondiale de la Santé. Fiche d’information sur la tuberculose. À .
3. Joslyn, LR, Linderman, JJ et Kirschner, DE Un modèle d’hôte virtuel de Mycobacterium tuberculosis l’infection identifie les événements immunitaires précoces comme prédictifs des résultats de l’infection. J Théor Biol 539111042 (2022).