Analyser les processus d’évolution et d’adaptation par l’acquisition de nouvelles mutations

Le virus de la grippe (grippe) subit constamment un processus d’évolution et d’adaptation par l’acquisition de nouvelles mutations.

Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont ajouté une nouvelle couche de compréhension pour expliquer pourquoi et comment les virus de la grippe changent. Le modèle de la « survie de l’accessible » offre une vision complémentaire à la manière d’évoluer plus largement reconnue de la « survie du plus apte ». Les travaux ont été publiés aujourd’hui dans Science Advances.

Les virus subissent un flux évolutif rapide en raison de mutations génétiques constantes. Ce flux rapide est la raison pour laquelle les gens se font vacciner contre la grippe chaque année, car nous devons nous attaquer à la dernière variante de la grippe qui est devenue la souche dominante. Nous voyons souvent ces mutations dans le contexte de la pensée évolutive traditionnelle, où la forme physique des variantes détermine quel virus muté émerge comme souche dominante dans une population. L’équipe de St. Jude a étudié cette théorie et a défini un principe évolutif alternatif, qu’ils proposent comme moteur clé de l’évolution, appelé “accessibilité variante”.

La recherche, dirigée par Alexander Gunnarsson, Ph.D., et M. Madan Babu, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology and Center of Excellence for Data-Driven Discovery, a impliqué la création d’un modèle d’accessibilité mutationnelle pour aider prédire comment et pourquoi des mutations spécifiques émergent dans une population au cours de l’évolution virale.

Le rôle méconnu de l’accessibilité des variantes

L’alphabet génomique ne comporte que quatre lettres représentant les nucléotides : (A)dénosine, (T)hymine, (G)uanine et (C)ytosine. Des groupes de trois nucléotides dans un gène codant pour une protéine sont appelés un codon. Les codons agissent comme une recette pour assembler des protéines, codant pour un acide aminé spécifique. Les mutations se produisent lorsque les nucléotides sont modifiés, par exemple lors de la réplication. Cette altération conduit à l’utilisation d’un acide aminé différent pour fabriquer la protéine. Mais toutes les mutations n’ont pas la même probabilité d’émerger, comme l’ont découvert Babu et Gunnarsson.

“Le processus de réplication génétique comporte des biais inhérents, tels que la relative facilité d’un A à être muté en C plutôt qu’en G”, a expliqué Babu. “Cela signifie que le pool de mutants avec cette mutation A à C est plus grand, et les variantes survivantes émergeront principalement de ce pool particulier, même s’il peut y avoir une séquence plus adaptée avec une mutation A à G.”

Utilisant le virus de la grippe comme étude de cas, Gunnarsson et Babu ont traduit ce concept en un modèle mathématique. Leur modèle permet aux chercheurs de prédire la voie de l’évolution future en fonction de l’accessibilité d’une mutation. Il était particulièrement intéressant d’explorer comment des sites protéiques spécifiques peuvent acquérir ou perdre la capacité d’être modifiés après l’acquisition d’une mutation. Ils ont ensuite examiné comment ce gain ou cette perte influençait la fonction de la protéine.

La phosphorylation est un exemple d’une telle modification. Cela se produit lorsqu’une molécule de phosphate est ajoutée à des acides aminés spécifiques d’une protéine. En ce qui concerne la grippe, la phosphorylation peut aider le virus à détourner les voies moléculaires de l’hôte pour assurer le succès de l’infection. De telles mutations ont peut-être été essentielles aux pandémies de grippe du passé, et ce sont ces ensembles de données que Gunnarsson et Babu ont utilisés pour développer leur modèle.

L’importance des événements de jackpot

Le modèle a également aidé les chercheurs à mieux comprendre une propriété de mutation longtemps conceptualisée, l’événement jackpot. Ce sont des mutations qui se produisent par hasard au début de la croissance d’une population, entraînant un bénéfice continu observé dans toute la descendance. “Plus un génotype est accessible, plus ces événements de jackpot spécifiques sont fréquents, car il s’agit simplement d’un événement probabiliste”, a expliqué Gunnarsson. “Si un gène particulier est cent fois plus susceptible d’acquérir une mutation spécifique, vous verrez cet événement jackpot se produire proportionnellement plus fréquemment. Ces événements sont importants dans l’évolution et sont principalement motivés par l’accessibilité des variantes.”

Les mutations les plus accessibles sont susceptibles d’être prédominantes dans une population, même si elles ne sont peut-être pas la mutation la plus adaptée. “Si la probabilité d’acquérir la mutation la plus adaptée est d’une sur des centaines de billions”, a déclaré Gunnarsson, “la probabilité qu’elle atteigne la fixation dans une population, même s’il s’agit de la mutation la plus adaptée, est faible. Lorsque vous avez plusieurs instances de mutations jackpot se passe, statistiquement, la prévalence de cette variante augmente massivement, même s’il est moins en forme par rapport à un autre mutant, plus en forme mais moins accessible.”

Approfondir notre compréhension du biais mutationnel et prédire les résultats dans des systèmes en évolution

Le concept d’accessibilité des variantes est élégant dans sa simplicité, mais comme la plupart des choses dans la nature, il s’agit d’un équilibre de probabilités statistiques. De l’événement de mutation et des différences dans la probabilité de certains changements de nucléotides à la redondance des codons (codons multiples pour le même acide aminé), c’est un équilibre délicat entre les composants qui détermine les voies évolutives.

Approfondir notre compréhension des biais mutationnels biochimiques (par exemple, lors de la réplication) dans les virus peut ouvrir de nouvelles directions et possibilités, car cela donnera de bien meilleures informations sur la manière dont un virus est susceptible d’évoluer.”

Madan Babu, PhD, Département de biologie structurale et Centre d’excellence pour la découverte axée sur les données, Hôpital de recherche pour enfants St. Jude

En fait, le modèle est appliqué aux données historiques sur la façon dont le virus de la grippe a changé dans le cadre de l’accessibilité mutationnelle pour prédire plus précisément l’évolution virale.

La capacité de prédire les résultats évolutifs viraux en fonction de l’accessibilité a suscité l’intérêt de l’expert de la grippe Richard Webby, Ph.D., du département St. Jude des interactions hôte-microbe et directeur du Centre collaborateur de l’Organisation mondiale de la santé pour les études sur l’écologie de Grippe chez les animaux et les oiseaux.

“Il existe de nombreux scénarios en santé publique où nous essayons de prédire la voie évolutive des virus de la grippe, y compris la sélection des vaccins les plus appropriés pour la future grippe”, a déclaré Webby. “Le modèle de “survie de l’accessible” renforcera ces prédictions et nous permettra d’identifier les virus les plus susceptibles de prendre des traits inquiétants avec plus de confiance.”

Ce modèle s’applique également au-delà de la grippe ou même de la virologie et oriente de nouvelles recherches sur les biais mutationnels dans différentes maladies. Dans le cas du cancer, par exemple, le modèle peut aider à répondre à de nombreuses questions sur la pathologie, telles que la raison pour laquelle des mutations particulières favorisant le cancer ou la résistance aux médicaments font surface à plusieurs reprises.

“Notre modèle peut être appliqué pour aider à prédire si un type particulier de mutation est susceptible d’émerger en tant que moteur de tumeur ou en tant que mutation résistante à un traitement spécifique”, a déclaré Babu. “Nous espérons que nos travaux stimuleront la recherche sur la caractérisation des biais mutationnels à l’origine de l’évolution virale et tumorale. Si nous pouvons quantifier et mieux comprendre les processus biochimiques contribuant au biais mutationnel, cela sera inestimable pour prédire les résultats mutationnels dans les systèmes génétiques en évolution. La capacité de prédire les résultats avant qu’ils ne se produisent nous permettront d’être préparés lorsqu’ils se dérouleront.”