Une équipe de scientifiques basés aux États-Unis a récemment déterminé les structures cristallines liées aux inhibiteurs des principales protéases (Mpro) des coronavirus delta et gamma isolés de mammifères. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Arrière-plan
Les coronavirus sont des virus zoonotiques qui peuvent provoquer de graves infections respiratoires, gastro-intestinales et hépatiques chez les animaux et les humains. La transmission zoonotique des coronavirus des animaux aux humains a provoqué trois épidémies majeures, dont le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Les espèces virales mortelles responsables de ces épidémies appartiennent à la famille des bêta-coronavirus. Les alpha-coronavirus sont également connus pour provoquer des infections respiratoires bénignes chez l’homme. On a récemment découvert que des espèces virales des genres delta et gamma infectaient les mammifères.
Le delta-coronavirus HKU15 et le gamma-coronavirus SW1 ont été isolés respectivement du porc et du béluga. Étant donné que ces mammifères vivent à proximité des humains, il subsiste un risque de transmission zoonotique supplémentaire de ces virus aux humains. Ainsi, la caractérisation structurelle de ces virus et l’identification des sites actifs pour concevoir des inhibiteurs de pan-coronavirus sont le besoin de l’heure.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont déterminé les structures cristallines de Mpro lié à l’inhibiteur dérivé de HKU15 et SW1.
Structures cristallines de Mpro des delta- et gamma-coronavirus
La structure cristalline du gamma-coronavirus Mpro a été déterminée avec ou sans inhibiteur covalent lié au site actif.
L’analyse structurelle de Mpro lié à l’inhibiteur a révélé que le site actif positionné entre les domaines I et II dans les deux protomères est accessible pour la liaison au ligand et que le domaine hélicoïdal C-terminal III facilite la dimérisation.
L’inhibiteur a été converti en aldéhyde et a occupé deux sites actifs par liaison covalente au Cys142 catalytique.
L’analyse structurelle du delta-coronavirus Mpro a révélé que l’inhibiteur se lie au site actif avec un mode de liaison similaire à celui observé dans le syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2), l’agent pathogène responsable de la pandémie de COVID-19. Malgré des modes de liaison similaires, une variation du degré de compactage a été observée entre les deux variants viraux en raison des différences de séquences d’acides aminés au niveau des sites actifs respectifs.
Dans l’ensemble, les analyses ont indiqué que les inhibiteurs covalents à petites molécules se lient aux variants Mpro respectifs dans leur mode de liaison canonique avec des réarrangements mineurs.
Comparaison des structures Mpro entre les coronavirus
L’analyse de l’étude a identifié que les séquences et les structures d’acides aminés du sous-site S2 de Mpro sont très différentes entre les bêta-, delta- et gamma-coronavirus. Ce sous-site comprenait des résidus de la boucle 180s, qui est adaptable et change de conformation en fonction du peptide substrat ou de l’inhibiteur lié.
L’autre partie du sous-site S2 comprenait des résidus de la boucle des années 40, qui sont très variables entre les coronavirus. Ces variations indiquent que l’optimisation de la position P2 des inhibiteurs covalents pour générer des inhibiteurs pan-coronavirus est la tâche la plus difficile.
Plus précisément, la large activité des inhibiteurs dépend de la fraction leucine partagée à leur position P2. Toute modification à cette position pour augmenter l’efficacité d’un inhibiteur contre une variante spécifique peut abroger sa liaison à d’autres variantes de Mpro.
Sur la base de ces observations, les scientifiques suggèrent que la fraction leucine en position P2 devrait être maintenue lors de la conception d’inhibiteurs potentiels du pan-coronavirus.
L’analyse structurelle du Mpro lié au substrat du SRAS-CoV-2 menée dans l’étude a révélé que de nombreux inhibiteurs actuellement disponibles dépassent de l’enveloppe du substrat en position P2. Ces protubérances sont responsables de l’émergence de mutations de résistance et de la suppression de l’activité du pan-coronavirus.
Importance de l’étude
L’étude fournit des structures cristallines de variants Mpro liés à l’inhibiteur du delta-coronavirus dérivé du porc et du gamma-coronavirus dérivé du béluga. On pense que ces deux coronavirus infectant les mammifères proviennent d’oiseaux. Étant donné que les porcs et les baleines vivent à proximité des humains, le risque de transmission zoonotique supplémentaire de ces virus aux humains ne peut être ignoré.
Les résultats dévastateurs de la pandémie de COVID-19 en cours ont signifié la nécessité de développer des inhibiteurs du pan-coronavirus. Dans ce contexte, les résultats de l’étude actuelle fournissent des informations pour la conception de tels inhibiteurs. Mpro est une cible attrayante pour le développement d’inhibiteurs pan-coronavirus car sa structure est hautement conservée entre les coronavirus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
