Analyse l’activité de co-mutation du sotorasib dans le CPNPC mutant KRAS

LIEN VERS LA PARTIE 1

Oncologie ciblée : Quelles données soutiennent l’utilisation du sotorasib (Lumakras) chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et d’un KRAS Mutation G12C ?

DEVIKA DAS, MD: L’étude CodeBreaK 100 [NCT03600883] était une étude d’enregistrement de phase 2. Semblable à l’adagrasib [Krazati]il s’agit d’une étude qui a été réalisée sur le sotorasib, qui était l’autre ITK [tyrosine kinase inhibitor]. Ces deux médicaments ont été développés simultanément, mais celui-ci a été signalé en premier et a obtenu une approbation accélérée de la FDA plus tôt que l’adagrasib. Il s’agissait d’une étude dans laquelle le sotorasib était administré par voie orale à raison de 960 mg une fois par jour jusqu’à progression de la maladie. L’éligibilité à cet essai était réservée aux patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique ayant progressé avec des lignes de traitement antérieures. Dans cette étude, pas plus de 3 lignes antérieures étaient autorisées, alors que [the study of] L’adagrasib a pris beaucoup plus de patients prétraités.¹ Ils avaient une population beaucoup plus malade dans cette étude.² Le critère d’évaluation principal était celui de CodeBreaK 100, très similaire à l’autre étude, avec un taux de réponse objectif. [ORR] étant regardé.

Les patients étaient pour la plupart blancs ; ces deux études montrent que la disparité, [with] de très petites quantités d’Afro-Américains ou de toute autre population de patients sont incluses.¹ Ils ont eu un ECOG [performance status] de 0 ou 1, [the majority were] anciens fumeurs, la plupart avaient un adénocarcinome, [and most had] maladie métastatique. Les patients de cet essai étaient pour la plupart en échec primaire [or second] lignes de thérapie.

Quels ont été l’efficacité et les événements indésirables (EI) observés dans cet essai ?

L’ORR [overall response rate] était d’environ 37 %.¹ Entre les 2 médicaments, [an ORR] entre 30% et 40%, c’est ce à quoi vous vous attendez. Il y a eu 4 réponses complètes [CRs] sur l’étude mais la plupart des patients ont eu une réponse partielle [(PR) 33.9%] ou maladie stable [43.5%]. La durée médiane de réponse [DOR] était de 11,1 mois, une survie médiane sans progression [PFS] de 6,8 mois et une survie globale médiane [OS] de 12,5 mois. Il y avait des données très similaires avec les deux médicaments, sauf que [the KRYSTAL-1] L’étude avait des patients beaucoup plus malades et il y avait plus de données rapportées sur le SNC. [central nervous system] avantages.

Il avait un profil AE très similaire [to adagrasib, including] EI gastro-intestinaux, hépatobiliaires et respiratoires ; la fatigue était importante.³ Douze pour cent de ces patients présentaient une hépatotoxicité de grade 3 ou 4, donc si vous donnez ces médicaments aux patients, c’est quelque chose que je surveille de très près en fonction de mon expérience d’utilisation de ce médicament.

Qu’est-ce qui a été exploré dans la mise à jour 2023 de l’essai CodeBreaK 100 ?

Ils ont rapporté des taux de réponse sur 2 ans après [the prior data were investigated]. Le taux de RC était de 3 % et le taux de RP de 38 %, pour un ORR de 41 %. Plus le patient reste longtemps sous sotorasib, l’ORR augmente… s’il est capable de tolérer le médicament et n’a pas de progression initiale.⁴ Une maladie stable a été observée chez 43 % des patients, la DOR était d’environ 1 an et 73 % de ceux qui ont répondu [did so] pendant au moins 6 mois.

Ils ont effectué une analyse post hoc des biomarqueurs pour voir s’il y avait une rupture en termes de réponse avec des co-mutations. S’ils avaient une expression de PD-L1 inférieure à 1 %, ces patients avaient tendance à obtenir de meilleurs résultats que les patients qui en avaient 1 % ou plus.⁴

Dans le contexte de co-mutation, les patients qui avaient ACHETER 1 la mutation continue de donner de mauvais résultats, comme c’est le cas avec de nombreux autres médicaments.⁴ Patients avec ROS1 les mutations n’ont pas bien fonctionné, alors que certaines des autres mutations n’ont pas fait beaucoup de différence. Ces chiffres [of patients] ne sont pas assez élevés et donc cliniquement, je ne change pas de pratique en fonction de ces données, mais c’est juste intéressant à voir. C’est là que va la science, pour voir si vous pouvez sélectionner les patients qui répondront bien en fonction de la co-mutation qu’ils ont. Ces patients avec STK11/ACHETER 1 ne réussissez pas bien avec les traitements médicamenteux combinés d’immunothérapie et de chimiothérapie dès le départ.

Ils ont extrait des données [which] tout cela est post hoc ; Je ne changerais pas de pratique en fonction de cela, mais il est intéressant de voir que les patients plus âgés ont tendance à avoir une meilleure SG médiane, 13,6 mois. [vs 11.5 months in patients under 65 years].⁴ Les patients qui avaient un meilleur indice de performance ECOG de 0 ont obtenu de meilleurs résultats [than those with performance status of 1; 22.5 months median OS vs 9.5 months, respectively]. Les patients ayant reçu moins de lignes de traitement antérieures ont obtenu de meilleurs résultats. Il est intéressant de noter que les patients qui avaient [received] Thérapie PD-L1 [within 3 months of] Le passage au médicament suivant n’a pas donné de bons résultats, mais ce ne sont pas des données sur lesquelles je modifierais ma pratique.

Comment l’essai CodeBreak 200 a-t-il soutenu l’utilisation du sotorasib en deuxième ligne de traitement ?

CodeBreaK 200 [NCT04303780], qui a été récemment rapportée, est l’étude de phase 3. Il s’agissait d’une étude ouverte de phase 3 portant sur 345 patients présentant un KRAS Mutation G12C qui a progressé et a été assignée au hasard au sotorasib versus le docétaxel. L’adagrasib fait l’objet d’un essai de phase 3 en cours, tandis que le sotorasib a déjà fait état d’une comparaison directe avec le docétaxel. Le critère d’évaluation principal était la SSP et le critère d’évaluation secondaire était la survie globale, mais l’essai n’était pas suffisamment puissant pour le signaler. Elle a atteint le critère d’évaluation principal avec une SSP médiane pour le sotorasib de 5,6 mois contre 4,5 mois pour le docétaxel, ce n’était donc pas très différent, mais c’était une étude positive. [However,] il n’a pas montré de bénéfice sur la SG dans l’étude de phase 3 par rapport au docétaxel. Quarante-six patients sont passés du docétaxel au sotorasib selon le protocole en fonction de la progression.⁵

L’ORR avec le sotorasib était de 28,1 % contre 13,2 % avec le docétaxel. Le taux de contrôle de la maladie était numériquement meilleur, 82,5 % avec le sotorasib contre 60,3 % avec le docétaxel. La durée médiane de réponse était de 8,6 mois avec le sotorasib contre 6,8 mois avec le docétaxel. Cela se traduit-il par un avantage pour le système d’exploitation ? Nous n’avons pas vu cela.

Quelle analyse de biomarqueurs a été effectuée dans la population randomisée étudiée ?

Ils ont décomposé les données avec toutes les co-mutations. Il semble que le sotorasib ait conservé son bénéfice global en matière de réponse [vs docetaxel] à travers les mutations clés.⁶ [With] les autres mutations comme STK11 et ACHETER 1, ils ont tous tendance à réagir, donc contrairement à l’immunothérapie, ces médicaments fonctionnent malgré les co-mutations. Mais ce sont de petits chiffres et, à mon avis, ne changent pas la pratique.

Ils ont également examiné une certaine efficacité intracrânienne, car les patients atteints de KRAS G12C [mutations] ont une progression du SNC. Dans cette étude, ils ont constaté que le délai de progression du SNC était de 11,6 mois chez les patients ayant reçu du sotorasib contre 6,0 mois sous docétaxel. [HR; 0.63; 95% CI, 0.25-1.62; P = .17]et la SSP sur le SNC était également meilleure dans le groupe sotorasib par rapport au docétaxel [9.6 months vs 4.5 months median PFS, respectively; HR, 0.53; 95% CI, 0.28-1.03; P = .03].⁷

Les EI étaient très similaires. Les plus grands sont les [elevated] résultats des tests de la fonction hépatique, fatigue et diarrhée.⁵ Un grand pourcentage de ces patients présentaient des EI de tout grade qui ne doivent pas être ignorés. Même une diarrhée de grade 1 qui dure longtemps est très pénible pour le patient. Je n’ai pas tendance à l’ignorer, et je ne regarde pas seulement les AE de 3e et 4e années. Je regarde également les AE de grade 1 et 2. [The trial also showed sotorasib is associated with] les autres EI que vous attendez avec les ITK.

_{Les références:}

_{1. Skoulidis F, Li BT, Dy GK et al. Sotorasib pour les cancers du poumon avec KRAS Mutation p.G12C. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381. est ce que je:10.1056/NEJMoa2103695}

_{2. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM et al. Adagrasib dans le cancer du poumon non à petites cellules hébergeant un KRASG12C mutation. N Engl J Med. 2022;387(2):120-131. est ce que je:10.1056/NEJMoa2204619}

_{3. Lumakras. Informations de prescription. Amgen ; 2021. Consulté le 26 septembre 2023. https://tinyurl.com/mr266wu4}

_{4. Dy GK, Govindan R, Velcheti V et al. Résultats à long terme et corrélats moléculaires de l’efficacité du sotorasib chez les patients prétraités KRAS Cancer du poumon non à petites cellules muté par G12C : analyse de CodeBreaK 100 sur 2 ans. J Clin Oncol. 2023;41(18):3311-3317. est ce que je:10.1200/JCO.22.02524}

_{5. de Langen AJ, Johnson ML, Mazières J et al. Sotorasib versus docétaxel pour le cancer du poumon non à petites cellules précédemment traité avec mutation KRASG12C : un essai randomisé et ouvert de phase 3. Lancette. 2023;401(10378):733-746. est ce que je:10.1016/S0140-6736(23)00221-0}

_{6. Skoulidis F, De Langen A, Paz-Ares LG et al. Analyses de sous-groupes de biomarqueurs de CodeBreaK 200, un essai de phase 3 évaluant le sotorasib versus (vs) le docétaxel chez des patients (pts) atteints de KRAS Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé muté par G12C. J Clin Oncol. 2023;41(supplément 16):9008. est ce que je:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9008}

_{7. Dingemans AMC, Syrigos K, Livi L et al. Efficacité intracrânienne du sotorasib versus docétaxel chez les patients prétraités KRAS Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé muté par G12C : données utiles à la pratique issues d’un essai randomisé et contrôlé (ECR) mondial de phase 3. J Clin Oncol. 2023;41(supplément 17) :LBA9016. est ce que je:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9016}