Des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center ont identifié une protéine clé, baptisée ZFP36L2, qui sert d’interrupteur moléculaire reliant le système de détection des dommages de l’intestin à la plasticité cellulaire. Cette découverte, publiée dans Nature le 5 août, ouvre de nouvelles perspectives pour bloquer la métastase du cancer colorectal.
Le rôle de la protéine ZFP36L2 dans la régénération intestinale
La paroi de l’intestin subit des agressions constantes liées à la digestion, ce qui nécessite un renouvellement cellulaire permanent assuré par des cellules souches. Lorsqu’une lésion survient, l’organisme active un mécanisme de secours : des cellules matures et spécialisées perdent leur identité initiale pour se dédifférencier en cellules souches et réparer les tissus endommagés. Ce processus de plasticité cellulaire repose sur un interrupteur moléculaire précis.
Des scientifiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont démontré que la protéine ZFP36L2 — appelée familièrement ZFP — joue un rôle central dans cette régulation. En temps normal, lorsque les cellules souches intestinales produisent des cellules filles spécialisées, l’activité de la protéine ZFP36L2 diminue progressivement pour verrouiller l’identité mature de la cellule.
Cependant, en cas de dommage tissulaire, un signal d’alarme retentit et les cellules entrent dans un état de stress temporaire. La mission de ZFP consiste à désactiver cette alerte en éliminant les ARN messagers porteurs du signal de stress, permettant ainsi aux cellules de compléter leur conversion en cellules souches de réparation.
Les chercheurs ont validé ce mécanisme in vivo. Des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues de ZFP36L2 ont montré des difficultés majeures à se rétablir après des lésions intestinales induites, leurs cellules restant bloquées dans l’état de stress sans pouvoir achever leur retour vers un profil de cellule souche.
Détournement du mécanisme par les cellules cancéreuses
Si ce programme de cicatrisation s’avère vital pour la survie des tissus sains, les cellules cancéreuses du côlon et du rectum le détournent à leur propre profit pour se disséminer dans l’organisme. Lorsqu’une tumeur colorectale s’échappe et voyage dans la circulation sanguine pour atteindre le foie ou les poumons, elle se retrouve dans un état de stress comparable à celui d’une lésion intestinale.
Pour coloniser un nouvel organe, la cellule tumorale doit éteindre ce signal de stress et retrouver un phénotype semblable à celui d’une cellule souche, un processus dans lequel ZFP36L2 s’avère indispensable. Les analyses de l’équipe de recherche soulignent que l’inhibition de cette protéine pourrait compromettre la capacité des métastases à initier de nouvelles tumeurs.
Validation expérimentale sur des organoïdes de patients
Pour tester l’impact thérapeutique d’une telle perturbation, les chercheurs ont exploité des organoïdes dérivés de métastases hépatiques de cancer colorectal prélevées chez des patients. Ces mini-tumeurs cultivées en laboratoire reproduisent fidèlement les caractéristiques des cellules métastatiques. Les données de séquençage et les protocoles cliniques du Memorial Sloan Kettering ont encadré l’analyse des échantillons tissulaires, s’appuyant notamment sur des protocoles de l’Institutional Review Board et la base de connaissances OncoKB reconnue par la US Food and Drug Administration (FDA).
Lorsque l’équipe a appauvri les organoïdes en ZFP et les a greffés sur des modèles animaux, les résultats ont démontré une incapacité quasi totale de ces cellules à former des métastases distantes, et ce, même lorsque la tumeur primitive conservait une taille comparable ou supérieure à celle des groupes témoins.
Karuna Ganesh, MD, PhD, médecin-chercheuse et auteure principale de l’étude, a indiqué via News Medical que la fonction de ZFP est d’assurer l’équilibre du système, précisant qu’il est important que l’alarme soit déclenchée, mais que si cela dure trop longtemps, le système sera submergé, et que s’il est impossible de l’éteindre, il est impossible de fabriquer les cellules nécessaires pour réparer et entretenir le tissu.
Karuna Ganesh, MD, PhD, physician-scientist and senior author of the study, via News Medical
L’examen des données d’expression génique sur des échantillons de patients appariés (incluant des milliers de cellules épithéliales issues de tumeurs primitives et de métastases hépatiques) a permis d’affiner la cartographie de cette plasticité adaptative. Les travaux répertoriés dans la publication de Nature détaillent l’utilisation de pipelines bioinformatiques avancés et de signatures de cellules souches pour confirmer le rôle pivot de la protéine dans la biologie tumorale.
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