Transplantation d’organes : cœurs de porc humanisés | nd-aktuell.de

Résoudre la pénurie de donneurs d’organes humains en utilisant des organes provenant d’animaux est une vieille idée. Les développements des technologies d’édition du génome ont donné un nouvel élan au domaine de la recherche. Une dizaine d’années après la découverte des ciseaux génétiques Crispr-Cas9, des essais cliniques sur des patients sont à nouveau menés.

En janvier de l’année dernière, l’attention des médias internationaux s’est concentrée sur l’Américain David Bennett, à qui l’on a implanté le premier cœur de porc transgénique au monde au centre médical de l’Université du Maryland aux États-Unis. Avant l’intervention, l’homme de 57 ans avait été maintenu en vie pendant six semaines sous une machine cœur-poumon en raison d’une arythmie cardiaque potentiellement mortelle. Il était tout aussi hors de question pour une transplantation cardiaque normale que pour un cœur artificiel. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé cette expérience à haut risque par le biais de sa politique d’accès compassionnel, qui permet d’utiliser des traitements non approuvés comme traitements de dernier recours. Deux mois après l’intervention, Bennett est décédé d’une insuffisance cardiaque soudaine, même si la greffe s’était révélée pleinement fonctionnelle depuis des semaines, selon ses médecins.

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Au départ, le message de la clinique était qu’il n’y avait pas de rejet. Une étude publiée trois mois plus tard a mis en évidence plusieurs facteurs qui se chevauchent et qui ont conduit à l’insuffisance cardiaque : outre la mauvaise santé du patient et l’affaiblissement de son système immunitaire, le rejet induit par les anticorps. De plus, la réactivation d’un virus porcin dans la greffe « a peut-être déclenché une réaction inflammatoire néfaste ». Sans se laisser décourager par ce revers, un cœur de porc a été transplanté en septembre dans le Maryland au deuxième patient, Lawrence Faucette, 58 ans, atteint d’une maladie cardiaque terminale. Dans un premier temps, le patient a fait des progrès significatifs, a indiqué l’hôpital. Faucette est décédé le 30 octobre après que son cœur ait montré les premiers signes de rejet quelques jours plus tôt.

Le rejet immunitaire comme premier obstacle

Même si le résultat de cette expérience est toujours attendu, historiquement, l’approche de la xénotransplantation, c’est-à-dire la transplantation d’un organe animal sur un être humain, s’est révélée difficile à plusieurs niveaux. Jusqu’au milieu du XXe siècle, les xénotransplantations étaient impensables en raison de l’état limité de la médecine. Des tentatives infructueuses de transplantation d’organes de chimpanzés chez des humains avaient déjà eu lieu dans les années 1960. La première expérience de grande envergure à laquelle le patient a initialement survécu a été réalisée sur “Baby Fae”, un bébé âgé de quelques jours atteint d’une malformation cardiaque congénitale inopérable. En 1984, le chirurgien Leonard Bailey a transplanté un cœur de babouin chez l’enfant du centre médical Loma Linda en Californie, mais le système immunitaire de l’enfant a rejeté l’organe et l’enfant est décédé au bout de 20 jours. Depuis lors, des immunosuppresseurs toujours plus performants ont été développés et la compréhension de l’immunobiologie du rejet de greffe s’est élargie.

Le premier obstacle majeur en cas de greffe est la réaction de rejet aiguë, déclenchée par des marqueurs étrangers sur les cellules animales, qui se manifeste par la destruction du transplant et la coagulation du sang. Les chercheurs espèrent pouvoir maintenir la réaction de rejet aussi faible que possible grâce à « l’humanisation » du génie génétique des animaux donneurs. Pour ce faire, certains gènes humains sont insérés dans les cellules animales. Un autre danger est la transmission de maladies. Il faut y remédier en gardant les animaux exempts de germes et, depuis Crispr-Cas9, également en inactivant par génie génétique certains virus qui dorment dans le génome des animaux et peuvent être réactivés.

Les germes étrangers peuvent être dangereux, et pas seulement pour les patients concernés. Les expériences de la pandémie du coronavirus ont accru les inquiétudes concernant la « xénozoonose » ; on estime en effet que trois nouvelles maladies humaines sur quatre proviennent d’animaux. Les patients transplantés en particulier, dont le système immunitaire est affaibli, pourraient constituer un terrain fertile pour de nouvelles maladies infectieuses. Enfin, les différentes tailles d’organes posent également problème : les organes de porcs domestiques continuent de croître trop rapidement après la transplantation. Cela peut être inhibé en supprimant les gènes des récepteurs de l’hormone de croissance, mais cela introduit de nouveaux problèmes biologiques. Et enfin, l’organe doit bien sûr être fonctionnel, c’est-à-dire qu’il doit s’adapter non seulement anatomiquement mais aussi physiologiquement, par exemple dans les voies de signalisation hormonale du receveur.

Course aux entreprises de biotechnologie

Les organes de porc font l’objet de recherches car ils présentent déjà un degré élevé de similitude avec ceux de l’homme, qui devrait encore être accru grâce à des interventions de génie génétique. Cette approche fait également l’objet de recherches en Allemagne. La société XTransplant a été fondée à Munich en 2020 pour « créer un monde dans lequel les cœurs de donneurs ne manquent pas ». Les scientifiques impliqués développent des porcs génétiquement « humanisés » brevetés comme donneurs d’organes en collaboration avec l’Université Ludwig Maximilian de Munich.

Le cœur de porc transgénique utilisé par Bennett et Faucette sous la marque « UHeart™ » a été préparé par la société Revivicor. Le centre médical de l’Université du Maryland a déjà reçu 15,7 millions de dollars pour tester la transplantation de cœurs chez des babouins. Selon une publication, ils sont restés fonctionnels chez les singes jusqu’à trois ans.

Des succès similaires sont également rapportés dans une étude récemment publiée dans laquelle des reins de porcs transgéniques ont été transplantés chez des singes et certains d’entre eux ont été maintenus en vie pendant plus de deux ans. L’expérience a été réalisée par la startup de biotechnologie eGenesis, cofondée par le généticien controversé George Church, qui doit encore au monde la résurrection promise du mammouth. Contrairement à Revivicor, les scientifiques impliqués ont utilisé une race de porc miniature pour la taille d’organe appropriée et ont comparé l’effet de diverses modifications génétiques sur la réaction de rejet et la fonction de l’organe après transplantation chez des macaques à longue queue.

Au total, jusqu’à 69 modifications génétiques ont été réalisées chez les porcs, soit plus que jamais auparavant pour une xénotransplantation. Les singes dont les organes présentaient toutes les modifications génétiques ont vécu le plus longtemps – dans un cas, 768 jours, avant que l’animal ne soit euthanasié en raison d’un œdème et d’une insuffisance rénale. Les chercheurs ont découvert des kystes d’origine inconnue dans son rein de porc. Selon Joachim Denner, expert en xénotransplantation à l’Institut de virologie de l’Université libre de Berlin, il faut d’abord clarifier pourquoi certains animaux ont survécu beaucoup moins longtemps ; mais « en gros, les reins pourraient provenir des animaux génétiquement modifiés décrits […] avec immunosuppression adaptée à l’homme pour une étude clinique.

Patients incapables de consentir

La société eGenesis ne vise pas seulement la xénotransplantation de reins, elle teste également dans une autre étude la transplantation du cœur de ses porcs transgéniques sur douze bébés babouins. L’étude vise à jeter les bases d’une utilisation sur les humains. Dès l’année prochaine, eGenesis espère transplanter des cœurs de porc chez des bébés humains atteints de graves malformations cardiaques afin de les maintenir en vie jusqu’à ce qu’un organe provenant d’un donneur humain puisse être utilisé. Cependant, les premiers babouins opérés n’ont survécu que quelques jours, en raison de complications chirurgicales plutôt que de rejet, selon l’entreprise.

L’éthicien américain Syd Johnson a souligné que les bébés – contrairement aux deux sujets précédents dans les expériences avec les cœurs Revivicor – ne peuvent pas donner leur consentement éclairé. Les parents « recherchent désespérément tout ce qui pourrait sauver la vie de leur enfant », a déclaré Johnson. Les cœurs pourraient en réalité être une chance pour des enfants dont les chances de survie sont autrement très faibles. Cependant, un échec de cette expérience risquée signifierait une prolongation de leurs souffrances par des opérations supplémentaires et des traitements de soins intensifs, que les personnes concernées ne comprennent pas et ne peuvent refuser en raison de leur jeune âge. Mais en fin de compte, des études cliniques sont nécessaires car, en raison des différences entre les espèces, les résultats des expérimentations animales ne peuvent fournir que des informations limitées sur la fonctionnalité des organes.

Des xénotransplantations ont également été testées à plusieurs reprises sur des personnes en état de mort cérébrale. En août, des médecins de l’hôpital NYU Langone de New York ont ​​signalé que le rein de porc génétiquement modifié utilisé chez un patient en état de mort cérébrale fonctionnait depuis 32 jours.

Considération complexe

Rien qu’en Allemagne, environ 8 500 personnes sont actuellement sur la liste d’attente pour un donneur d’organe, la plupart attendant un rein. L’année dernière, 743 personnes sont décédées sur liste d’attente. En revanche, il n’y aura que 869 donneurs d’organes dans tout le pays en 2022. Le besoin de sources alternatives d’organes est donc élevé. Bien que la xénotransplantation ne soit pas la seule approche de recherche, les tentatives de culture d’organes à partir de cellules souches humaines en laboratoire n’ont jusqu’à présent connu qu’un succès modeste.

Outre les inquiétudes concernant les patients incapables de donner leur consentement, il existe également des inquiétudes concernant le bien-être des animaux soumis à de sévères restrictions. Ce n’est pas pour rien qu’eGenesis garde secret l’emplacement de son centre de recherche contenant environ 400 porcs clonés, par crainte de manifestations en faveur des droits des animaux. Plus les porcs sont génétiquement « humanisés », plus la complexité éthique apparaît. Une branche de la recherche s’intéresse par exemple à la création de chimères, c’est-à-dire de créatures hybrides issues d’espèces censées avoir des réactions de rejet plus faibles. Ces objectifs de recherche réveillent des réflexions dystopiques sur la création de porcs qui végètent dans des fermes d’organes jusqu’à la « récolte ». On peut se demander si nous souhaitons réellement, en tant que société, promouvoir la recherche dans cette direction. En même temps, il ne semble pas y avoir d’alternative à l’heure actuelle.

Dr. Isabelle Bartram est biologiste moléculaire et employée du Gene-ethical Network eV

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