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Qu’ils causent le rhume ou le COVID-19, les coronavirus déploient des enzymes clés pour échapper à la réponse immunitaire humaine

Qu’ils causent le rhume ou le COVID-19, les coronavirus déploient des enzymes clés pour échapper à la réponse immunitaire humaine

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Antagonisme de l’immunité innée antivirale par le SARS-CoV-2 PLpro des COV. (A et B) Quantification de l’activité IFN-β–luciférase (A) et de l’activité NF-κB–luciférase (B) dans les cellules HEK293T exprimant le SARS-CoV-2 WT PLpro et les quatre mutants K92N, A145D, V187A et K232Q. Les transferts montrent GFP-PLpro dans des lysats cellulaires. GAPDH est un contrôle de chargement. Les barres d’erreur sont indiquées avec SEM pour trois expériences indépendantes. * Signalisation scientifique P (2023). DOI : 10.1126/scisignal.ade1985

Toute la famille des coronavirus est équipée de multiples méthodes pour échapper au système immunitaire humain, et deux nouvelles études ont approfondi la manière dont ces virus, y compris le SRAS-CoV-2, exploitent des enzymes hautement spécialisées qui maintiennent les forces immunitaires humaines à distance.

Les études mettent en lumière les stratégies furtives que les coronavirus déploient pour contrarier et déstabiliser les cellules humaines, des étapes inscrites dans leur code génétique qui aident finalement ces virus à échapper aux assauts du système immunitaire. Certains membres de la grande famille des coronavirus sont plus aptes à ces stratégies que d’autres.

En effet, l’une des constantes tout au long de la pandémie de COVID a été la découverte inquiétante d’une suite croissante de méthodes moléculaires que le SRAS-CoV-2 utilise pour échapper au système immunitaire humain. De nouvelles recherches en provenance de Chine ont ouvert une fenêtre sur une stratégie d’évasion dans laquelle les coronavirus déstabilisent les cellules humaines et les dommages font un bond en avant en comparant les capacités d’évasion des coronavirus plus doux au trio de coronavirus connus pour provoquer des infections respiratoires graves, voire mortelles.

“Les coronavirus qui infectent les humains peuvent provoquer soit des rhumes… soit des symptômes respiratoires graves”, a noté Yuxian Xiong, auteur principal de l’une des deux études rapportées dans Signalisation scientifique. Les deux documents de recherche impliquent à peu près la même équipe de scientifiques de nombreuses institutions en Chine, notamment le State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics dans le Guangdong et la Peking University Shenzhen Graduate School, également dans le Guangdong.

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Que le coronavirus provoque un rhume ou des infections graves, telles que le COVID-19 ou le MERS, la plupart préparent le terrain pour l’évasion immunitaire en endommageant les protéines humaines essentielles qui déclenchent la réponse immunitaire. Les coronavirus lancent leur attaque en déployant le même type d’enzyme de clivage des protéines.

Xiong a expliqué qu’il existe sept coronavirus qui infectent les humains et quatre provoquent le rhume. Ce sont : HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-HKU1 et HCoV-OC43. Leurs cousins ​​​​les plus dangereux sont le SRAS-CoV, le coupable de l’épidémie de SRAS de 2003 ; Le MERS-CoV, qui est apparu en Arabie saoudite en 2012, et, bien sûr, le SRAS-CoV-2, le virus à l’origine de la pandémie de COVID-19.

L’équipe du Guangdong s’est concentrée sur les enzymes virales connues sous le nom de protéases de type papaïne, des enzymes de clivage des protéines qui ont évolué pour aider les coronavirus à assurer leur survie en endommageant les protéines de signalisation critiques qui régulent les cellules humaines. Une fois attaquées par ces enzymes, les cellules humaines sont déstabilisées et perdent leur capacité à mobiliser les réponses du système immunitaire inné.

Alors que ces enzymes ont été élucidées dans le trio de coronavirus dangereux, Xiong et ses collègues ont identifié des protéases de type protéine – PLP – dans HCoV-229E, HCoV-HKU1 et HCoV-OC43, trois coronavirus qui causent le rhume.

“Nous avons identifié les PLP de HCoV-229E, HCoV-HKU1 et HCoV-OC43 et avons constaté que leurs propriétés enzymatiques étaient corrélées à leur capacité à supprimer les réponses immunitaires innées”, a écrit Xiong. La réponse immunitaire innée est la cascade initiale des constituants du système immunitaire libérés par les cellules humaines en réponse à une infection.

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Xiong et ses collègues décrivent comment les coronavirus utilisent leurs PLP pour endommager la protéine ubiqutine et une protéine semblable à l’ubiquitine appelée ISG15. Les cellules humaines utilisent l’ubiquitine et l’ISG15 comme régulateurs cellulaires. En endommageant ces protéines régulatrices, la réponse immunitaire innée est altérée et les virus sont libres de proliférer sans contrôle. On dit que les PLP ont une activité de désubiquitination et de désISGylation.

L’activité de désubiquitination et de désISGylation dans les coronavirus joue un rôle important dans l’antagonisme du système immunitaire de l’hôte et peut en outre favoriser l’évasion immunitaire par les coronavirus, selon Xiong et ses collègues.

Dan Cao et une équipe de scientifiques dans une deuxième étude publiée dans la même revue ont étudié comment le PLP-Plpro du SRAS-CoV-2 supprime la réponse antivirale de l’interféron de type 1 dans les cellules humaines. L’interféron est un acteur essentiel de l’activité du système immunitaire inné.

Cao a découvert que, lors de l’infection de cellules rénales embryonnaires humaines, Plpro éliminait les chaînes de protéines d’ubiquitine (en d’autres termes, PLpro désubiquitinait ces protéines) d’un complexe multiprotéique dans les cellules humaines appelé STING, qui signifie stimulateur de gènes d’interféron. STING est un complexe de 379 acides aminés et est un propagateur majeur des réponses antivirales.

Vu sous un autre angle, Cao et ses collègues ont découvert comment le SRAS-CoV-2 élimine littéralement l’aiguillon du complexe STING. “Parce qu’il s’agit de la première ligne de défense antivirale chez l’homme, la voie de signalisation de l’interféron de type 1 est l’une des principales cibles de l’antagonisme viral pour faciliter l’évasion immunitaire”, a affirmé Cao dans le deuxième Signalisation scientifique étude sur les PLP et leur capacité à éluder l’activité du système immunitaire humain. “Plusieurs protéines du SRAS-CoV-2 joueraient des rôles antagonistes et d’évasion contre les réponses à l’interféron-1.”

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Cao et l’équipe de chercheurs du Guangdong ont également découvert que le traitement des cellules des voies respiratoires pulmonaires humaines avec un activateur de STING et un composé qui inhibe PLpro ralentissait la réplication du SRAS-CoV-2 en culture. Les chercheurs ont également examiné les PLP des six autres coronavirus qui infectent les humains ainsi que plusieurs variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2. Ils ont découvert que les PLP de tous les coronavirus qui infectent les humains se sont liés à STING et ont supprimé les réponses à l’interféron.

Les découvertes conduisent à de nouvelles connaissances sur la famille des coronavirus infectant l’homme dans son ensemble. “Le SARS-CoV-2, le SARS-CoV et le MERS n’encodent qu’un seul domaine PLP, à savoir PLpro”, a expliqué Xiong, faisant référence au trio de types de coronavirus les plus dangereux. “En revanche, le coronavirus doux NL63 contient deux domaines PLP, PLP1 et PLP2, mais seul PLP2 a été signalé comme ayant une activité de désubiquitination.”

Avoir ces nouvelles découvertes en main pourrait éventuellement conduire à des thérapies antivirales améliorées pour les coronavirus existants et même aux menaces futures de cette famille d’agents pathogènes, disent Xiong et Cao.

Plus d’information:
Yuxian Xiong et al, La sélectivité du substrat des protéases de type papaïne des coronavirus infectant l’homme est en corrélation avec la suppression immunitaire innée, Signalisation scientifique (2023). DOI : 10.1126/scisignal.ade1985

Dan Cao et al, La protéase de type papaïne SARS-CoV-2 supprime les réponses d’interféron de type I en désubiquitinant STING, Signalisation scientifique (2023). DOI : 10.1126/scisignal.add0082

Informations sur la revue :
Signalisation scientifique


2023-05-26 17:00:01
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