Des chercheurs du Rensselaer Polytechnic Institute (RPI) ont révélé que les outils d’IA les plus avancés pour prédire la structure des protéines génèrent régulièrement des résultats physiquement impossibles. Publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), l’étude souligne que ces modèles privilégient les motifs statistiques au détriment des principes thermodynamiques.
L’intelligence artificielle est devenue un pilier de la biologie structurale, au point que le laboratoire DeepMind de Google a partagé le prix Nobel de chimie 2024 pour ses contributions à la prédiction des protéines. Cependant, un travail mené par George I. Makhatadze, professor of biological sciences and Constellation Endowed Chair au RPI, démontre que même les outils les plus respectés présentent des zones d’ombre critiques.
Les défaillances d’AlphaFold2 et RoseTTAFold2
L’évaluation a porté sur des outils de deep learning conçus pour prédire comment des séquences d’acides aminés se replient en structures tridimensionnelles. Selon les travaux de Makhatadze, AlphaFold2 et RoseTTAFold2 ont produit des structures implausibles pour certaines séquences variantes.
Le problème réside dans la nature même de l’apprentissage de ces modèles, entraînés sur des données évolutives et des bases de données structurelles. Le professeur Makhatadze explique que ces outils ont tendance à prioriser les motifs statistiques sur les principes thermodynamiques sous-jacents du repliement.
AlphaFold est considéré comme l’évangile du domaine. Il est très performant et réussit beaucoup de choses. Mais il arrive qu’il fasse des erreurs, car il n’y a tout simplement pas encore assez de données du bon type dans le modèle. George I. Makhatadze, professeur au RPI
L’étude révèle également un biais d’auto-évaluation : chaque outil testé a estimé sa propre précision à un niveau supérieur à ce que les résultats réels justifiaient.
L’échec face aux résidus ionisables et la piste des modèles de langage
Un point de rupture systématique a été identifié concernant les résidus ionisables, ces chaînes latérales d’acides aminés capables de gagner ou perdre un proton selon leur environnement. Aucun des outils prédictifs actuels n’a été entraîné pour prendre en compte ces éléments, ce qui conduit parfois à des prédictions scientifiquement impossibles.
Toutefois, Makhatadze a observé moins d’impossibilités scientifiques dans une autre catégorie d’outils : les modèles de langage protéiques basés sur les transformers. Ces systèmes, dont font partie ESMFold de Meta et OmegaFold, s’appuient sur les séquences de protéines plutôt que sur des données structurelles.
Vers un couplage entre reconnaissance de motifs et physique
Pour pallier ces lacunes, les chercheurs préconisent de ne pas utiliser l’IA seule, mais de coupler ses prédictions avec des simulations informatiques de dynamique moléculaire. Cette approche permet de valider les structures et de renforcer la confiance dans les résultats générés par la machine.
La conclusion principale de l’article est essentiellement : faites confiance, mais vérifiez. Vous devez vérifier [les sorties de l’IA] à l’aide de méthodes basées sur la physique. George I. Makhatadze, professeur au RPI
Cette nécessité de vérification est corroborée par d’autres recherches sur la flexibilité des protéines. Par exemple, un pipeline basé sur ColabFold, nommé CF-random, tente de résoudre le problème des protéines dont le repliement change (fold-switching). En utilisant un échantillonnage très superficiel des alignements de séquences multiples (MSA), CF-random a réussi à prédire les deux conformations (dominante et alternative) de 32 protéines sur 92 testées.
Même dans ce cadre optimisé, les erreurs persistent. CF-random a notamment prédit à tort qu’une région C-terminale désordonnée de la protéine humaine XCL1 se repliait en hélice, confirmant une tendance d’AlphaFold2 à prédire incorrectement des régions désordonnées comme des hélices.
L’impératif de la validation physico-chimique
L’intégration de niveaux de validation physico-chimique supplémentaires est désormais attendue de la part des développeurs de modèles. L’objectif est de passer d’une simple reconnaissance de formes à un système hybride.
- Limites actuelles : Priorité aux statistiques sur la thermodynamique et ignorance des résidus ionisables.
- Solution proposée : Association du machine learning et du raffinement basé sur la physique.
- Recommandation aux laboratoires : Ne pas croire aveuglément les prédictions des modèles.
Le défi reste immense. Comme le rappelait Cyrus Levinthal en 1969, une protéine de seulement 100 acides aminés peut théoriquement adopter au moins 1047 structures différentes. Face à une telle complexité, Makhatadze conclut que la solution doit impérativement être une combinaison de reconnaissance de motifs et de physique.
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