Temps d’urologie® célèbre son 50e anniversaire en 2022. Pour marquer l’occasion, nous mettons en lumière 50 des principales innovations et développements qui ont transformé le domaine de l’urologie au cours des 50 dernières années. Dans cet épisode, E. David Crawford, MD, discute du développement d’agonistes et d’antagonistes de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH) dans le cancer de la prostate. Crawford est professeur d’urologie à l’Université de Californie à San Diego.
Pourriez-vous donner un aperçu du développement des analogues injectables de la LHRH ?
L’histoire de la thérapie de privation d’androgènes – ce que nous appelions l’hormonothérapie – remonte en fait aux années 1940. De Chicago, Charles B. Huggins, MD, et Clarence V. Hodges, MD, ont commencé à travailler sur l’ablation des testicules des hommes et l’administration d’œstrogène sous forme de pilule. En fait, la première thérapie orale pour tout cancer était l’œstrogène dans les années 1940. Plus tard, Huggins a remporté un prix Nobel pour cela. Le problème avec l’orchidectomie bilatérale était que nous enlevions les testicules, et cela n’a pas vraiment plu à beaucoup d’hommes. De plus, il y avait des effets secondaires, des bouffées de chaleur et des choses comme ça. L’œstrogène était une pilule, et cela fonctionnait vraiment bien, à l’exception des effets secondaires, qui comprenaient des effets secondaires cardiovasculaires et également des problèmes d’augmentation mammaire.
Avance rapide jusqu’aux années 1970 et au travail d’Andrew Schally, MD, de la Nouvelle-Orléans. Il a remporté un prix Nobel pour ses travaux sur l’étude des messagers de l’hypophyse, en particulier les voies de la LHRH. Il a analysé et décrit le décapeptide et a commencé à travailler sur un moyen d’antagoniser ce décapeptide. Décapeptide signifie 10 acides aminés, donc ce n’est pas une grosse molécule. Donc, jouer avec quelques séquences d’acides aminés et essayer de créer un antagoniste qui, lorsque vous l’obtenez, arrêterait le messager de l’hypophyse aux testicules pour produire de la testostérone. C’est un mécanisme assez simple; l’hypophyse libère de la LHRH, qui frappe le testicule, ce qui entraîne une augmentation de la testostérone et d’autres choses. Et puis, quand la testostérone atteint un certain point, elle se réinjecte dans la zone pituitaire et la ferme. C’est donc une boucle. Les œstrogènes agissent au niveau du cerveau pour prétendre que c’est de la testostérone. Schally a développé cela mais n’a jamais pu trouver d’antagoniste, quelque chose qui aurait vraiment arrêté l’axe. Mais il a noté que si vous aviez quelque chose de puissant et que vous le donniez à des doses super physiologiques, vous pouviez en fait simplement abattre l’hypophyse pour qu’elle ne libère pas la LH, puis la FSH, après quelques jours. Ce sont de petites molécules et des peptides, donc ils ne sont pas très bien pris par voie orale, ils sont décomposés ; qui a conduit aux injections. L’autre problème était le système de livraison, comment donneriez-vous quelque chose dans le corps, sous-cutané intramusculaire qui resterait autour et ne serait pas absorbé ou décomposé ? Cela a conduit à beaucoup de travail, et là où nous en sommes actuellement, mais cela a commencé par une injection sous-cutanée quotidienne d’un composé appelé acétate de leuprolide, qui est très similaire à la LHRH. Mais ce qui se passe, c’est qu’il a environ 3 acides aminés qui sont modifiés. Nous avons commencé avec des injections sous-cutanées quotidiennes dans les années 1980. Nous avons d’ailleurs fait une étude publiée en 1989 dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre sur les injections avec un anti-androgène, qui sont très populaires en ce moment. Il y avait 2 choses qui se passaient à l’époque. La première est que nous devions nous éloigner des œstrogènes et de l’orchidectomie, et maintenant nous avions une alternative. Mais le défi à l’époque est que ces médicaments injectables quotidiens n’étaient pas couverts par les compagnies d’assurance. Il a fallu du temps pour que cela se produise. La grande percée s’est réellement produite vers 1989 lorsqu’un dépôt a été libéré. C’était un moyen avec des microcapsules de prendre ce décapeptide, de l’encapsuler, puis de le libérer lentement. Donc, vous donneriez une injection intramusculaire et vous supprimeriez la testostérone. Cela a changé la donne car nous ouvrons désormais des portes pour traiter beaucoup de choses. De plus, PSA est arrivé à ce moment-là. Ce fut le début de la “révolution industrielle” des composés LHRH.
Depuis 1989, les chercheurs ont pu développer non seulement 1 mois, mais 3, 4 et 6 mois et même des dépôts annuels pour donner le médicament. Ils sont très efficaces lorsqu’ils sont administrés à temps. Ensuite, nous nous sommes lancés dans le fait que nous utilisions ces médicaments, en combinaison avec des thérapies améliorant les résultats avec la radiothérapie, améliorant les résultats avec l’augmentation du PSA, améliorant les résultats avec la maladie métastatique, puis le dépistage est arrivé – en traitant les patients plus tôt, et nous étions avoir vraiment un impact.
Les composés de LHRH sont l’épine dorsale de la thérapie de privation androgénique. Tout est construit sur ces médicaments. Et nous avons maintenant non seulement des agonistes développés par Schally, mais nous avons pu développer 3 antagonistes au fil des ans. L’un était abarelix [Plenaxis], qui a été développé il y a environ 20 ans. Ensuite, nous avons eu degarelix [Firmagon]c’était il y a environ une décennie, et juste au cours des deux dernières années, un antagoniste oral appelé relugolix [Orgovyx], qui est une pilule quotidienne. Nous avons également appris que la thérapie de privation d’androgènes comportait certains risques au-delà de ce que nous savions à l’époque : bouffées de chaleur, prise de poids, perte de libido, ostéoporose, ostéopénie, changements mentaux, effets secondaires cardiovasculaires, syndrome métabolique, modifications des lipides, et ainsi de suite. Là où nous en sommes actuellement, c’est de les reconnaître, et l’une des choses les plus importantes que nous puissions faire, et nous y travaillons actuellement avec quelques entreprises, est d’améliorer les effets secondaires de la thérapie LHRH. L’une des meilleures choses à faire est de faire de l’exercice et de suivre un régime. Cela ne coûte rien; ce ne sont pas des pilules et des choses comme ça. Mais c’est difficile de motiver les gens. Je peux vous dire que mes patients qui prennent des composés de LHRH qui restent en forme, ne prennent pas beaucoup de poids et font de l’exercice, ils s’en sortent et s’en sortent très bien.
Les thérapies LHRH ne vont pas disparaître. Ils sont la norme de soins. Et maintenant, nous nous appuyons sur ceux-ci en ajoutant des médicaments comme je l’ai mentionné. Nous ajoutons des anti-androgènes, nous ajoutons de la chimiothérapie. J’ai eu l’honneur de présenter une étude lors de la réunion annuelle 2022 de l’AUA sur la thérapie des maladies métastatiques nouvellement diagnostiquées avec une combinaison d’ADT, de chimiothérapie et de darolutamide [Nubeqa]. Il y en a d’autres qui ont été faites avec une chimiothérapie seule avec ces nouveaux anti-androgènes. Apalutamide [Erleada] est l’un d’eux; enzalutamide [Xtandi] en est une autre.
Je veux nous voir faire du cancer de la prostate, lorsqu’il est à un stade avancé, une maladie chronique. Nous ne guérissons pas les maladies chroniques comme le diabète et les maladies cardiaques ; on les soigne, on garde les gens en vie pour qu’ils meurent d’autre chose. Nous y arrivons maintenant [with advanced prostate cancer].
