L’arrêt précoce de la metformine est lié à un risque plus élevé de démence chez les personnes âgées atteintes de diabète de type 2

Dans une récente étude de cohorte publiée dans Réseau JAMA ouvert, les chercheurs ont évalué si le traitement par la metformine était associé à un risque réduit de démence toutes causes confondues chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2).

Les chercheurs ont examiné si des mécanismes autres qu’un meilleur contrôle de la glycémie, tels que les taux d’hémoglobine A1c (HbA1c), intervenaient dans cette association.

Arrière-plan

La metformine (diméthylbiguanide) est le traitement de première intention privilégié pour le DT2 depuis 2006. Des études ont suggéré que l’instauration d’un traitement par la metformine pourrait réduire le risque de démence chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Cependant, les patients arrêtent fréquemment le traitement par metformine pour des raisons telles que des effets indésirables gastro-intestinaux et un dysfonctionnement rénal. En fait, un cinquième des premiers utilisateurs utilisent des médicaments antidiabétiques alternatifs à la place de la metformine.

Selon les recommandations actuelles, les patients doivent soigneusement peser les bénéfices par rapport aux risques du traitement par metformine lorsque le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) chute en dessous d’un certain seuil.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné si l’arrêt du traitement par la metformine pour des raisons non liées à un dysfonctionnement rénal (taux de DFGe tombant en dessous du seuil de sécurité) était associé à une incidence accrue de démence.

Ils ont examiné les dossiers de santé électroniques (DSE) d’une cohorte d’utilisateurs de metformine inscrits au Kaiser Permanente Northern California (KPNC), l’un des plus grands systèmes intégrés de prestation de soins de santé aux États-Unis d’Amérique (USA), avec plus de 4,6 millions de membres.

Ces personnes étaient nées avant le 1er janvier 1955 (personnes âgées), prenaient de la metformine, ne souffraient pas de démence et avaient répondu à l’une des deux enquêtes de santé avant de participer à cette étude.

Le suivi de l’incidence de la démence a commencé avec la mise en œuvre de leurs DSE en 1996 et s’est poursuivi jusqu’en 2020. Ils ont censuré les participants à l’âge de 90 ans, au décès, au diagnostic de démence ou au début d’une période d’adhésion de 90 jours.

Ils ont utilisé la base de données de mortalité KPNC pour obtenir les dates de décès, tandis que les données sur la race et l’origine ethnique étaient auto-déclarées. Les participants se sont autoproclamés Asiatiques, Noirs, Hispaniques/Latino, Blancs et autres ou incertains. Les bases de données du plan de santé KPNC ont confirmé la race et l’origine ethnique des personnes qui n’ont approuvé aucune catégorie.

Cette étude de cohorte a utilisé un modèle d’essai imité, qui reproduisait les caractéristiques critiques d’un ECR. En conséquence, l’équipe a estimé des associations analogues aux estimations en intention de traiter (ITT) tout en comparant les premiers terminateurs de metformine avec le groupe des utilisateurs de metformine de routine.

L’équipe a comparé les premiers terminateurs et les utilisateurs réguliers de metformine dans un rapport de 1:4. Ils avaient le même âge, le même sexe et le même diabète pendant la même durée.

Tout est calculé P. les valeurs étaient bilatérales et le seuil statistique de signification pour les hypothèses de risque proportionnel a été fixé à α = 0,05. Les données ont été analysées entre novembre 2021 et septembre 2023.

Une analyse de médiation causale a été réalisée pour déterminer si les modifications des taux d’HbA1c ou du statut de prescription d’insuline influençaient les relations entre l’arrêt précoce de la metformine et la démence toutes causes confondues.

Les changements dans les taux moyens d’HbA1c ont été mesurés au cours des 8 à 16 mois suivant l’arrêt de la metformine et au même âge chez les utilisateurs réguliers appariés. Pour des analyses supplémentaires, ils ont utilisé comme médiateurs les changements dans le statut de prescription d’insuline et les taux d’HbA1c mesurés cinq ans après l’arrêt précoce de la metformine.

Les chercheurs ont mené des analyses de médiation à l’aide de modèles de temps de défaillance accélérée (AFT), qui ont fourni une interprétation plus simple des associations observées.

En outre, ils ont effectué une modélisation de régression proportionnelle de Cox pour déterminer les rapports de risque (HR) pour le diagnostic de démence en utilisant le temps écoulé depuis l’arrêt de la metformine comme échelle de temps, stratifié par âge au début du traitement par metformine et par sexe.

L’équipe a également mené des analyses de sensibilité en utilisant la créatinine au lieu du DFGe, avec des seuils spécifiques au sexe. Ils ont également effectué une analyse des données limitée aux participants ayant une observance médicamenteuse supérieure à 80 %.

Dans d’autres analyses de sensibilité, les chercheurs ont limité les différences entre les utilisateurs précoces et réguliers, en écartant les différences de taux d’HbA1c de plus de 0,1 % et de durée du diabète de plus d’un an.

Ils ont également analysé les données des premiers terminateurs qui avaient commencé la metformine au cours des deux dernières années ; ainsi, ils n’ont montré aucune progression du diabète.

Résultats et conclusions

Au total, 12 220 personnes ayant arrêté précocement (46,2 % de femmes) et 29 126 (46,6 % de femmes) utilisatrices habituelles, avec un âge moyen de 59,4 et 61,1 ans respectivement au début de la première prescription de metformine, ont été analysées.

Les premiers terminateurs présentaient un risque 1,21 fois plus élevé de diagnostic de démence que les utilisateurs réguliers appariés.

L’analyse de médiation a révélé que les modifications du taux d’HbA1c ou de l’utilisation d’insuline contribuaient à l’association entre l’arrêt précoce de la metformine et la démence toutes causes confondues, sans contribution pour l’utilisation d’insuline cinq ans après l’arrêt de la metformine à 0,07 ans pour le taux d’HbA1c un an après l’arrêt, ce qui suggère qu’ils a peu médiatisé l’association. Les résultats des analyses de sensibilité étaient similaires à ceux de l’analyse primaire.

Dans l’ensemble, cette étude de cohorte sur la metformine chez les personnes âgées a largement corroboré des recherches observationnelles antérieures selon lesquelles l’initiation de la metformine était associée à un risque réduit de démence.

La grande taille de son échantillon et sa longue période de suivi ont aidé les chercheurs à faire des estimations précises de l’association entre l’arrêt précoce de la metformine et la démence toutes causes confondues. De plus, la conception de l’étude a atténué le risque d’effets de cohorte et de confusion selon l’indication.

Cette étude a des implications importantes pour la gestion clinique du diabète, en particulier chez les personnes âgées.

Pour les personnes diabétiques présentant un risque plus élevé de démence, comme les porteurs de apolipoprotéine E (APOE) Allèle ε4, atténuer les effets indésirables plutôt que de mettre fin à l’utilisation de la metformine ou d’utiliser des médicaments alternatifs pourrait être plus efficace.

Ces patients pourraient envisager de passer à d’autres formulations de metformine (par exemple, la metformine à libération plus lente) pour surmonter les effets indésirables gastro-intestinaux.

De futures études pourraient évaluer l’hétérogénéité de l’association observée entre la metformine et les facteurs de risque connus de démence. Les études pourraient également extrapoler les résultats de l’étude aux groupes prédiabétiques.