Inverser rapidement les problèmes sensoriels et moteurs après un AVC

Pour la plupart des patients victimes d’un AVC, survivre à une attaque cérébrale n’est qu’un début. La majorité des survivants d’un AVC sont confrontés à une série de problèmes chroniques causés par la mort de millions de neurones et la rupture des connexions neuronales dans tout le cerveau. Les conséquences d’un accident vasculaire cérébral entraînent souvent problèmes sensorimoteursy compris l’incapacité de contrôler les mouvements ou de positionner un membre dans l’espace et sensations diminuées du toucher, de la douleur et de la température (1,2).

Pour freiner les premiers dommages et sauver autant de neurones que possible après un accident vasculaire cérébral, les cliniciens administrent des médicaments pour fluidifier le sang et briser les caillots. Mais une fois les premiers jours écoulés, il n’existe aucun traitement pharmacologique pour aider le cerveau des survivants d’un AVC à continuer de se rétablir et d’inverser les problèmes sensorimoteurs courants.

Tadeusz Wieloch, neuroscientifique à l’Université de Lund, veut changer cela. Dans un nouveau papier Publié dans CERVEAUWieloch et ses collaborateurs ont rapporté que les médicaments qui bloquent l’activité du récepteur neuronal du récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5) conduisaient à une restauration rapide des circuits cérébraux et des fonctions sensorimotrices chez les souris et les rats après un accident vasculaire cérébral (3).

Il n’existe vraiment rien sur le marché qui entre dans cette catégorie « voici quelque chose que vous pouvez prendre temporairement après un accident vasculaire cérébral pour accélérer la récupération cérébrale ».
– Joshua Siegel, École de médecine de l’Université de Washington

Wieloch et son équipe espèrent que les médicaments bloquant le mGluR5, connus sous le nom de modulateurs allostériques négatifs (NAM), deviendront le tout premier traitement permettant de restaurer les circuits neuronaux et d’inverser les déficits sensorimoteurs chez les patients victimes d’un AVC. D’autres acteurs du domaine considèrent l’étude comme un pas important dans cette direction. “Quand j’ai vu le travail dans cet article, j’étais enthousiasmé parce que l’idée est très prometteuse et repose sur beaucoup de logique et de sens.” dit Josué Siegelneuropsychopharmacologue à la faculté de médecine de l’université de Washington, qui n’a pas participé à l’étude mais qui a déjà collaboré avec le co-auteur de l’étude. Adam Bauer, neuroscientifique à l’Université de Washington à Saint-Louis. “Il n’existe vraiment rien sur le marché qui entre dans cette catégorie” voici quelque chose que vous pouvez prendre temporairement après un accident vasculaire cérébral pour accélérer la récupération cérébrale. “”

Wieloch a eu pour la première fois l’idée de tester mGluR5 NAM pour le traitement d’un AVC en 2009, alors qu’il assistait à une conférence dans la pittoresque ville perchée de Taormina, en Italie. Là, il a entendu parler d’un essai clinique dans lequel des chercheurs ont utilisé un médicament NAM pour bloquer l’activité de mGluR5 chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Pour explorer les applications du médicament contre les accidents vasculaires cérébraux, Wieloch s’est associé à Bauer et Ferdinando Nicoletti de l’Université La Sapienza de Rome. L’équipe a émis l’hypothèse que même si mGluR5 aide à moduler la force des connexions neuronales dans des cerveaux sains, son activité pourrait devenir inadaptée et contrecarrer cette neuroplasticité lors d’un accident vasculaire cérébral.

Pour tester le potentiel des médicaments NAM à bloquer l’activité de mGluR5 et à aider le cerveau à se réorganiser après un accident vasculaire cérébral, l’équipe de Wieloch a induit des accidents vasculaires cérébraux chez des souris et des rats mâles et femelles. Ils ont ensuite attendu deux jours avant de prodiguer le traitement, ce qui a laissé le temps à la zone de tissu mort dans chacun de leur cerveau de cesser de croître. Chez les souris traitées avec mGluR5 NAM, plusieurs tests comportementaux ont démontré une récupération rapide des capacités motrices et du sens du toucher. Par exemple, des rongeurs ayant reçu des médicaments bloquant le mGluR5 ont retrouvé une sensation dans leurs pattes en quelques heures. Wieloch a noté que l’une des parties les plus passionnantes de l’étude consistait à observer le mouvement d’une patte qui avait été paralysée quelques instants auparavant.

Pour découvrir ce qui s’est passé dans le cerveau des rongeurs pour provoquer le rebond du comportement, les chercheurs ont analysé les cerveaux à l’aide de l’imagerie optique du signal intrinsèque et ont observé la restauration de la connectivité entre les régions des cortex sensorimoteurs et visuels. Ils ont également constaté que les déficits sensorimoteurs réapparaissaient lorsque le médicament disparaissait. Ils ont donc répété le traitement pendant 12 jours et ont rapidement constaté des améliorations durables. “Il faut le répéter pour que la plasticité entre en jeu et [connections] sera à nouveau restauré au niveau synaptique. Donc, cela nous a dit qu’en fait, nous avons les circuits ; c’est juste inhibé par mGluR5”, a déclaré Wieloch.

Cette découverte conforte l’idée selon laquelle l’activité de mGluR5 devient inadaptée après un accident vasculaire cérébral et bloque les mécanismes de plasticité qui permettraient habituellement la restauration des circuits cérébraux. Lors du traitement par mGluR5 NAM, mGluR5 ne peut plus inhiber ces mécanismes de plasticité, permettant aux neurones de se reconnecter.

Les chercheurs ont également combiné leur traitement médicamenteux avec une thérapie de réadaptation, ce qui a encore amélioré les comportements sensorimoteurs post-AVC. Ils ont placé leurs rongeurs dans des environnements sensoriels enrichis qui les mettaient au défi de recycler leurs réseaux moteurs et sensoriels, semblable au processus de physiothérapie chez les patients victimes d’un AVC. “C’est l’un des indicateurs que cela a un plus grand potentiel d’utilité chez les humains dans le sens où [the drug can] améliorer les bénéfices de la thérapie physique et d’autres interventions déjà pratiquées après un AVC”, a déclaré Siegel.

Je vois presque comme une obligation, chaque fois que cela est possible, de déplacer la découverte du banc au lit.
– Tadeusz Wieloch, Université de Lund

Dale Corbett, un neuroscientifique étudiant la récupération et la plasticité après un AVC à l’Université d’Ottawa qui n’a pas participé à l’étude, a convenu que les nouveaux travaux sont impressionnants et ont le potentiel de fournir un jour un traitement pour les problèmes sensorimoteurs post-AVC chez les humains. Mais avant que les médicaments mGluR5 NAM ne fassent l’objet d’un essai clinique à cette fin, Corbett aimerait d’abord voir la preuve que le médicament pourrait traiter populations plus âgées qui subissent le plus souvent un accident vasculaire cérébral (4). “Nous savons que les mécanismes de plasticité chez les animaux plus âgés ne sont pas identiques à ceux des animaux plus jeunes. Donc, ce que je voudrais voir, c’est que cela fonctionne au moins chez les animaux d’âge moyen ?” dit Corbett.

L’équipe de Wieloch prévoit en effet de tester davantage mGluR5 NAM chez des animaux plus âgés ainsi que sur des modèles animaux d’autres facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral tels que l’hypertension, l’obésité et le diabète. À plus long terme, les chercheurs sont prudemment optimistes quant à leur capacité à concevoir un essai pour tester mGluR5 NAM comme premier traitement des déficits sensorimoteurs post-AVC. L’un des médicaments NAM testés dans la présente étude, AFQ056, est déjà entré essais cliniques pour traiter les addictions et les troubles neurodéveloppementaux (5).

Avec les récepteurs mGluR5 si largement distribués dans de nombreuses régions du cerveau, l’équipe espère également que ces médicaments pourront traiter divers autres problèmes post-AVC tels que la fatigue, la dépression et la perte du langage et de la mémoire.

“Quiconque développe des médicaments comprend qu’il y a un long chemin à parcourir… mais il faut le faire”, a déclaré Wieloch. “Je considère presque comme une obligation, chaque fois que cela est possible, de faire passer la découverte du banc au lit.”

Les références

1. Carey, LM et Matyas, TA Fréquence des pertes sensorielles discriminantes de la main après un accident vasculaire cérébral en milieu de rééducation. J Rehabil Med 43257-263 (2011).
2. Connell, LA, Lincoln, NB et Radford, KA Déficience somatosensorielle après accident vasculaire cérébral : fréquence des différents déficits et leur récupération. Clin de réadaptation 22758-767 (2008).
3. Hakon, J. et autres. L’inhibition du récepteur métabotropique du glutamate 5 après un accident vasculaire cérébral rétablit la fonction cérébrale et la connectivité. Cerveau (2023).
4. Feigin, VL, Lawes, CM, Bennett, DA et Anderson, CS Épidémiologie de l’AVC : une revue des études de population sur l’incidence, la prévalence et la létalité à la fin du 20e siècle. Lancette Neurol 243-53 (2003).
5. Berry Kravis, E. et coll. Mavoglurant dans le syndrome du X fragile : résultats de deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Sci Transl Med 8321ra5 (2016).