Découvrir un véritable remède contre le VIH : thérapie de choc viral et de destruction

En 2011, guérir les personnes atteintes du virus de l’immunodéficience humaine semblait une tâche lointaine. Le VIH est un rétrovirus : il intègre son propre ADN dans celui des cellules humaines et reste parfois inactif, se cachant du système immunitaire et des médicaments que les chercheurs ont développés pour le tuer.

Youry Kim était encore étudiante en sciences biomédicales à l’Université Monash à l’époque, lorsqu’une série de conférences de Sharon Lewin, directrice de l’Institut Peter Doherty pour les infections et l’immunité à Melbourne, en Australie, a éveillé son intérêt pour les tactiques sournoises utilisées par le VIH. pour contrecarrer le système immunitaire humain.

Lorsque Lewin a offert à Kim l’opportunité de réaliser un projet spécialisé dans son laboratoire pour étudier le VIH latent, Kim a sauté sur l’occasion. Le projet a conduit à un doctorat sous la tutelle de Lewin.

Aujourd’hui, Kim est post-doctorante au laboratoire de Lewin et se concentre sur la recherche de médicaments capables d’éliminer le VIH latent des cellules humaines afin que les personnes vivant avec le VIH ne dépendent pas d’un traitement antirétroviral (TAR) pour le reste de leur vie.

Le traitement antirétroviral a révolutionné le traitement du VIH et du sida lorsqu’il est devenu disponible au milieu des années 1990, mais le VIH reste toujours un problème majeur à l’échelle mondiale. La puissante capacité de la thérapie à supprimer la réplication virale, et ainsi permettre au système immunitaire de se rétablir, a donné l’espoir qu’à tout le moins, l’infection pourrait être gérée à long terme. Mais l’ART n’est pas un remède.

Dans les pays à revenu intermédiaire ou faible, jusqu’à 30 % des personnes vivant avec le VIH ont un accès limité au TAR, explique Lewin, de sorte que le nombre de personnes nouvellement infectées continue d’augmenter. Et malgré le succès du traitement antirétroviral dans le traitement et la prévention du VIH, l’infection reste un fardeau de santé publique.

Une fois que le virus infecte les cellules immunitaires humaines, il utilise un certain nombre de stratégies pour échapper au système immunitaire. D’une part, le VIH se réplique et mute à une vitesse fulgurante, ce qui rend difficile pour le système immunitaire de s’adapter assez rapidement pour le combattre. En plus d’infecter les cellules immunitaires actives, le virus infecte également les cellules immunitaires au repos, où il entre en dormance et se cache.

Ces réservoirs du VIH sont principalement constitués d’un type de cellules immunitaires appelées cellules T CD4+ au repos, qui se comportent comme des cellules dormantes : elles ne produisent pas activement de nouveau virus et ne déclenchent pas de réponse immunitaire.

Cela rend plus difficile pour le système immunitaire et les médicaments de les détecter et de les éliminer et c’est également la raison pour laquelle, 2 à 3 semaines seulement après l’arrêt du TAR, les taux de VIH rebondissent : le virus dormant redevient actif et le cycle de réplication, la réinfection et la destruction de nouvelles cellules CD4 se poursuivent.

Les progrès dans notre compréhension du comportement du VIH et la disponibilité de nouvelles technologies et de nouveaux médicaments dans le domaine du cancer ont ravivé l’espoir que les chercheurs seront capables de développer un remède fonctionnel pour les personnes vivant avec le VIH – un traitement qui élimine ou réduit suffisamment les niveaux de VIH latents pour que le système immunitaire des personnes vivant avec le VIH sera capable de contrôler le virus sans traitement antirétroviral à vie.

Un remède permettrait non seulement d’économiser aux systèmes de santé les milliards dépensés en TARV à vie pour les quelque 40 millions de personnes vivant actuellement avec le VIH, mais cela éliminerait également la stigmatisation sociale dont beaucoup d’entre elles souffrent, dit Lewin.

Cela offrirait également une alternative plus sûre puisque des études ont montré que les personnes prenant un TAR à long terme courent un risque plus élevé de nombreuses maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, hépatiques et rénales.

“C’est ce qui pousse les gens du monde entier à essayer de trouver un remède”, explique Lewin.

Pendant des années, la ruse virale du VIH avait douché les espoirs qu’un remède soit même possible. Mais ensuite, en 2007, on a appris qu’une greffe de moelle osseuse avait guéri une personne séropositive. Le patient, Timothy Ray Brown, était séropositif et souffrait de leucémie. La moelle du donneur provenait d’une personne naturellement résistante à l’infection par le VIH. Brown est devenu la première personne connue à être guérie du VIH – il n’y avait aucun niveau détectable de virus dans son sang.

Même si une greffe de moelle osseuse pour les personnes vivant avec le VIH n’a jamais été considérée comme un remède souhaitable ni même pratique en raison des risques pour la santé liés à la procédure et au coût, le cas de Brown a montré qu’un remède était possible.

Puis est arrivée une autre aubaine inattendue dans le domaine : le traitement ciblé du cancer. Il y a environ dix ans, une nouvelle classe de médicaments anticancéreux est devenue disponible, bloquant la capacité du cancer à « se cacher » du système immunitaire. Cette avancée a amené les chercheurs sur le VIH à se demander s’ils pourraient utiliser la même approche pour cibler le VIH latent. Bien que le cancer soit une maladie distincte, les chercheurs ont découvert que le cancer et le VIH partagent certains comportements communs, « c’est pourquoi un grand nombre de ces médicaments anticancéreux ont été réutilisés pour le VIH », explique Kim.

On pense par exemple que les mutations dans les cellules cancéreuses modifient la structure de la chromatine – le matériau qui forme les chromosomes – dans les cellules cancéreuses, ce qui facilite leur prolifération. Selon les chercheurs, la capacité du VIH à s’intégrer dans l’ADN de la cellule hôte est également influencée par la manière dont la chromatine est organisée. Dans le domaine du cancer, il existe de nombreux médicaments qui agissent en relâchant la chromatine pour la rendre plus accessible à la machinerie cellulaire pour initier la transcription, explique Kim, réduisant ainsi la capacité de la cellule à se répliquer. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que ces mêmes médicaments anticancéreux pourraient également forcer les cellules infectées par le VIH latent à initier la transcription de l’ADN viral, les rendant ainsi « visibles » pour le système immunitaire.

Cependant, même si cette approche pouvait déclencher la réplication du VIH latent, elle ne s’est pas révélée suffisamment puissante pour débarrasser le corps des cellules infectées. Les chercheurs se sont ensuite inspirés d’une autre similitude entre le cancer et le VIH. Les cellules infectées par le VIH ont des niveaux élevés de protéines spécifiques qui peuvent les amener à survivre, au-delà de leur cycle de vie normal qui comprendrait la mort cellulaire programmée, ou apoptose – certaines cellules cancéreuses produisent les mêmes protéines et contournent également l’apoptose. Des médicaments qui inhibent ces protéines sont déjà disponibles pour traiter le cancer.

Dans ce qu’on appelle l’approche « choquer et tuer » pour guérir le VIH, Kim concentre désormais ses efforts sur la combinaison d’un médicament pour déclencher la réplication du VIH latent, un agent dit « d’inversion de latence », avec un médicament pro-apoptotique pour d’abord « choquez » le VIH latent pour le faire sortir de sa cachette, puis « tuez » les cellules infectées.

Pour tester cette approche, Kim traite des échantillons de sang de personnes vivant avec le VIH avec l’association médicamenteuse et les compare à des échantillons de sang non traités provenant de la même personne.

Le défi consistait à déterminer si les médicaments éliminaient le virus intact. Tous les VIH latents ne sont pas « capables de se répliquer », explique Kim.

Parce que le virus mute si rapidement, 90 % de l’ADN du VIH est défectueux et ne peut donc pas se répliquer, il est donc incapable d’infecter les cellules CD4. Avec la combinaison de médicaments, « vous voulez vraiment cibler un provirus intact compétent pour la réplication ». Cela est rendu encore plus difficile par sa rareté. « Ce n’est qu’une infime fraction », ajoute-t-elle. « Seule une cellule CD4 sur mille environ est infectée par le VIH latent chez les personnes sous TAR et seule une infime fraction de ce pool contient de l’ADN du VIH intact », dit-elle.

Grâce à un test dPCR multiplex que Kim et ses collègues ont adapté au système QIAcuity, elle peut désormais détecter et quantifier la fraction d’ADN du VIH intact dans ses échantillons. “Mesurer la quantité de virus intact nous aide à voir dans quelle mesure nos traitements fonctionnent”, ajoute-t-elle.

Les chercheurs travaillant sur l’approche choc et mort continuent de rechercher des combinaisons de médicaments susceptibles d’avoir l’effet souhaité.

Pour réduire la toxicité, certains chercheurs envisagent également de délivrer des médicaments de choc et de tuer avec plus de précision, par exemple en les conditionnant dans des nanoparticules spécifiquement ciblées sur les cellules infectées.

Les scientifiques recherchent également d’autres moyens de guérir le VIH. Parmi elles figurent l’approche « bloquer et verrouiller » qui vise à faire taire de manière permanente le virus latent avec des médicaments qui bloquent l’étape de transcription dans le cycle de vie de la cellule. Au fil du temps, cela paralyserait la capacité du VIH à se répliquer. D’autres encore étudient des approches de thérapie génique qui pourraient éliminer les gènes permettant au virus d’infecter les cellules.

En attendant, Kim espère que les résultats positifs qu’elle constate en laboratoire mèneront à des essais cliniques pour tester l’efficacité de sa combinaison médicamenteuse chez les personnes vivant avec le VIH. Mais bien sûr, ajoute-t-elle : « Toute approche menant à un remède contre le VIH est souhaitée. »

Cet article a été initialement publié par QIAGEN.