Des chercheurs de la Dana-Farber Cancer Institute ont révélé comment des tumeurs portent des mutations du gène p53 tout en échappant à la surveillance des lymphocytes T. La découverte de ces mécanismes d’invisibilité immunitaire ouvre de nouvelles voies thérapeutiques pour cibler et modifier les antigènes présentés à la surface cellulaire.
L’immunothérapie a profondément transformé la prise en charge de certains cancers avancés, mais son efficacité repose sur l’existence d’une réponse immunitaire initiale que les inhibiteurs de points de contrôle peuvent amplifier. Dans de nombreuses tumeurs solides, cette réponse est quasi absente. Ces cancers sont qualifiés d’immunologiquement froids en raison d’une infiltration insuffisante en lymphocytes T et d’un microenvironnement hostile.
Le rôle de l’immunopeptidome et de la protéine p53 dans l’invisibilité tumorale
Les lymphocytes T ne lisent pas directement l’ADN d’une tumeur. Ils inspectent de minuscules fragments protéiques, ou peptides, maintenus à la surface de la cellule par des molécules HLA. Cette collection affichée forme l’immunopeptidome, qui agit comme la vitrine moléculaire de la cellule.
Ce problème concerne directement la protéine suppresseur de tumeur p53. Les mutations du gène TP53 surviennent dans environ la moitié de tous les cancers humains et apparaissent souvent très tôt dans le développement tumoral, ce qui les rend présentes dans la quasi-totalité des cellules malignes. Malgré leur attrait théorique comme cibles d’immunothérapie, les investigations menées à l’aide d’une plateforme de spectrométrie de masse ultrasensible montrent que p53 est beaucoup moins visible pour le système immunitaire que ne le suggèrent les prédictions par ordinateur.
Les chercheurs ont identifié plusieurs mécanismes par lesquels ces mutations restent inaperçues. Dans le cas de la mutation I195F de p53, une activité élevée de l’enzyme ERAP1 détruit un fragment par ailleurs fortement immunogène avant qu’il ne puisse être présenté aux lymphocytes T. La suppression ou le blocage de l’enzyme ERAP1 permet de rétablir la reconnaissance de ces cellules cancéreuses par les lymphocytes T spécifiques. Pour la mutation R175H, le fragment muté de p53 se lie si faiblement à sa molécule HLA que le complexe devient instable et éphémère, réduisant l’activation immunitaire.
Détourner le métabolisme et exploiter la vaccination
D’autres approches thérapeutiques s’attaquent directement au métabolisme cellulaire pour transformer des tumeurs froides en tumeurs chaudes. Une étude acceptée par Nature Chemical Biology décrit un composé expérimental nommé XJ-4-85, conçu pour exploiter la dépendance des cellules cancéreuses envers le sucre, un phénomène connu sous le nom d’effet Warburg.
Dans des études précliniques menées chez des souris atteintes de mélanome, l’administration de ce composé a permis de ralentir la croissance tumorale et d’obtenir des tumeurs plus petites, sans signe manifeste de détresse ou de perte de poids au cours de la période d’étude de deux semaines.
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