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Comment de minuscules charnières plient les pics de propagation d’un coronavirus

Comment de minuscules charnières plient les pics de propagation d’un coronavirus

2023-11-15 01:19:43

Un coronavirus utilise des « pointes » de protéines pour saisir et infecter les cellules. Malgré leur nom, ces pointes ne sont ni raides ni pointues. Ils ont la forme de pilons de poulet avec la partie charnue tournée vers l’extérieur, et la partie charnue peut s’incliner dans tous les sens sur sa tige mince. Il s’avère que cette capacité à s’incliner affecte la capacité du pic à infecter une cellule.

Aujourd’hui, des chercheurs du laboratoire national des accélérateurs SLAC du ministère de l’Énergie et de l’université de Stanford, ainsi que des collaborateurs de trois autres universités, ont obtenu des images haute résolution de pointes intactes de coronavirus à la surface des particules virales ; identifié une minuscule charnière entourée de molécules de sucre qui permet à la « couronne » en forme de boule de la pointe de se plier sur sa tige ; et mesuré jusqu’où il peut s’incliner dans n’importe quelle direction.

Bien que l’étude ait été menée sur un cousin beaucoup moins dangereux du SRAS-CoV-2, le coronavirus responsable du COVID-19, elle a également des implications pour le COVID-19, puisque les deux virus se lient au même récepteur à la surface d’une cellule pour déclencher l’infection, a déclaré Jing Jin, biologiste au Vitalant Research Institute et professeur adjoint adjoint à l’Université de Californie à San Francisco qui a réalisé des expériences virologiques pour l’étude.

Les résultats, a-t-elle dit, suggèrent que la désactivation des charnières du pic pourrait être un bon moyen de prévenir ou de traiter un large éventail d’infections à coronavirus.

L’équipe a également découvert que chaque particule de coronavirus est unique, à la fois dans sa forme sous-jacente et dans la présentation de ses pointes. Certains sont sphériques, d’autres non ; certains sont hérissés de pointes tandis que d’autres sont presque chauves.

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“Les pointes sont souples et se déplacent, et nous avons utilisé une combinaison d’outils pour explorer tous leurs angles et orientations possibles”, a déclaré Greg Pintilie, un scientifique de Stanford qui a développé des modèles 3D détaillés du virus et de ses pointes. Vu de près, dit-il, chaque pointe est différente de toutes les autres, principalement par sa direction et son degré d’inclinaison.

L’équipe de recherche a rapporté ses conclusions dans Communications naturelles.

“Depuis le début de la pandémie, la plupart des études ont porté sur les structures des protéines de pointe du coronavirus qui n’étaient pas attachées au virus lui-même”, a déclaré Wah Chiu, professeur au SLAC et à Stanford et codirecteur des installations Stanford-SLAC Cryo-EM. où l’imagerie a été réalisée. “Ce sont les premières images réalisées des pointes de cette souche de coronavirus alors qu’elles sont encore attachées aux particules virales.”

Le cousin plus bénin du SRAS-CoV-2

L’étude trouve ses racines dans les premiers jours de la pandémie, lorsque la recherche au SLAC s’est arrêtée, à l’exception des travaux visant à comprendre, prévenir et traiter les infections au COVID-19.

Étant donné que les expériences avec le virus SARS-CoV-2 ne peuvent avoir lieu que dans des laboratoires de biosécurité de haut niveau (BSL3), de nombreux scientifiques ont choisi de travailler avec des membres plus inoffensifs de la famille des coronavirus. Chiu et ses collègues ont choisi le coronavirus humain NL63 comme sujet. Il est à l’origine de jusqu’à 10 % des infections respiratoires humaines, principalement chez les enfants et les personnes immunodéprimées, avec des symptômes allant de légères toux et reniflements à la bronchite et au croup.

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En 2020, a déclaré Chiu, l’équipe a utilisé la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) et l’analyse informatique pour imager les couronnes des pointes NL63 avec une résolution proche de l’atome.

Mais comme la tige d’une pointe est beaucoup plus fine que sa couronne, ils n’ont pas pu obtenir des images claires et haute résolution des deux à la fois.

Zoom sur les pointes

Cette étude a combiné les informations glanées à partir d’une série d’expériences pour obtenir une image beaucoup plus complète.

Tout d’abord, David Chmielewski, étudiant diplômé de Stanford, a utilisé la tomographie électronique cryogénique (cryo-ET) pour combiner des images cryo-EM de virus prises sous différents angles en images 3D haute résolution de plus d’une centaine de particules NL63.

Michael Schmid, scientifique principal du SLAC, a connecté ces images à un outil de visualisation 3D et a découvert que chacune des pointes d’une particule était courbée d’une manière unique. Un autre scientifique du SLAC, Muyuan Chen, a utilisé une reconstruction d’image avancée pour créer des cartes montrant la densité moyenne des couronnes et des tiges des épis.

En zoomant sur l’un de ces pics, le chimiste biologique Lance Wells de l’Université de Géorgie a utilisé une technique appelée spectrométrie de masse pour identifier les compositions chimiques spécifiques au site des 39 chaînes de sucre attachées à chacune des trois protéines identiques du pic.

Enfin, Abhishek Singharoy, biophysicien informatique à l’Arizona State University, et son étudiant Eric Wilson, ont intégré toutes ces mesures dans des modèles atomiques des couronnes et des tiges des pointes à différents angles de courbure, et ont effectué d’autres simulations pour voir jusqu’où et comment librement une pointe peut se plier.

“Il s’avère que quoi qu’il en soit, les pointes ont un angle de courbure préféré d’environ 50 degrés”, a déclaré Chiu, “et elles peuvent s’incliner jusqu’à 80 degrés dans n’importe quelle direction dans la simulation, ce qui correspond bien à notre expérience cryo-ET”. observations.”

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La courbure s’est produite à un endroit de la tige, juste en dessous de la couronne, où un groupe particulier de molécules de sucre s’accrochait à la protéine, formant une charnière. Des simulations informatiques ont suggéré que des changements dans la structure de cette charnière affecteraient sa capacité à se plier, et les expériences en laboratoire sont allées plus loin : elles ont montré que des mutations dans la partie protéique de la charnière rendaient la pointe beaucoup moins infectieuse. Cela suggère que cibler la charnière pourrait fournir une voie pour lutter contre le virus.

« Les personnes travaillant sur les coronavirus les plus dangereux, notamment le MERS-CoV et le SARS-CoV-2, ont identifié une région équivalente à celle-ci et ont découvert des anticorps ciblant cette région », a déclaré Jin. “Cela nous indique qu’il s’agit d’une région critique hautement conservée, ce qui signifie qu’elle est restée sensiblement la même au cours de l’évolution. Alors peut-être qu’en ciblant cette région dans tous les coronavirus, nous pourrons proposer une thérapie ou un vaccin universel.”

Ce travail a été soutenu par le Laboratoire national virtuel de biotechnologie, un groupe de laboratoires nationaux du ministère de l’Énergie qui s’est concentré sur la réponse à la pandémie de COVID-19 avec un financement fourni par la Loi CARES sur le coronavirus ; la Fondation nationale de la science ; et les Instituts nationaux de la santé.



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