Bases génétiques des infections sévères à staphylocoques

Un coupable commun d’infections cutanées et respiratoires, Staphylococcus aureus est hautement imprévisible. Entre 20 et 30 % des personnes portent des colonies silencieuses sur leur peau et dans leurs narines, ce qui cause rarement des problèmes au-delà des éruptions cutanées occasionnelles. Mais dans certains cas, ces bactéries provoquent des infections qui entraînent des complications mortelles, telles que la pneumonie, les infections cutanées profondes et la septicémie. Jusqu’à récemment, il n’y avait aucun moyen de prédire quelles infections pourraient prendre une tournure mortelle.

Maintenant, une nouvelle étude décrit des mutations qui prédisposent les patients aux infections staphylococciques sévères. La recherche, publiée dans Scienceidentifie un gène muté commun à plusieurs patients qui souffrent d’infections à staphylocoques potentiellement mortelles et suggère que les personnes vivant avec une maladie génétique connue sous le nom de syndrome 5p ou Cri-du-chat peuvent courir un risque similaire.

“Nous avons caractérisé de graves Staphylococcus aureus l’infection aux niveaux génétique, cellulaire, immunologique et clinique », déclare András Spaan, premier auteur de l’étude. « En intégrant ces niveaux, nous avons établi la causalité et fourni des indices pour de futures interventions.

Une première pour l’immunité intrinsèque des cellules

Pour mieux comprendre pourquoi S. aureus provoque des maladies chez certaines personnes mais pas chez d’autres, les scientifiques du laboratoire de l’immunologiste Rockefeller Jean-Laurent Casanova ont examiné les génomes codant pour les protéines de plus de 100 patients qui avaient souffert d’infections staphylococciques sévères inexpliquées.

Le fil génétique commun reliant certains de ces patients disparates était des mutations d’un gène appelé COUVERTURE, qui est perché le long du bras court du chromosome 5 et code pour une enzyme impliquée dans la régulation de l’inflammation. Ces personnes n’étaient pas entièrement dépourvues d’OTULIN – une seule de leurs deux copies du gène était mutée – mais cette déficience semblait être tout ce qu’il fallait pour les rendre vulnérables à des infections qui ne feraient guère de mal à d’autres personnes.

Les scientifiques s’attendaient à découvrir que la carence en OTULIN paralysait d’une manière ou d’une autre les globules blancs ou empêchait autrement le système immunitaire de s’éteindre. S. aureus. Mais une enquête plus approfondie a révélé que ces mutations provoquent indirectement l’agrégation d’une protéine non apparentée à la surface des cellules de la peau et des poumons, gommant les outils que ces cellules utilisent pour se défendre contre une toxine produite par S. aureus. Ce mécanisme de défense est connu sous le nom d’immunité cellulaire intrinsèque.

Cette découverte était particulièrement surprenante car, jusque-là, des défauts spécifiques de l’immunité intrinsèque cellulaire n’étaient liés qu’à une prédisposition à certaines infections virales, du Covid à l’herpès en passant par l’encéphalite. Il n’avait jamais été démontré qu’il jouait un rôle dans les maladies bactériennes. “Il s’agit du premier cas connu d’immunodéficience cellulaire intrinsèque prédisposant les patients à une infection bactérienne”, a déclaré Spaan.

Un rôle plus important pour OTULIN

Alors que les individus étudiés par Spaan et ses collègues ne manquaient qu’un seul exemplaire de COUVERTUREles personnes nées sans aucune copie fonctionnelle de ce gène sont confrontées à une multitude de maladies inflammatoires précoces, qui s’avèrent souvent mortelles au cours de la première année de vie.

Cette observation a conduit Spaan à conclure qu’une copie fonctionnelle de COUVERTURE est suffisant pour prévenir les maladies inflammatoires, mais insuffisant pour protéger contre les infections à staphylocoques potentiellement mortelles – un mécanisme génétique connu sous le nom d’haploinsuffisance. “Le mécanisme génétique était important à cerner”, explique Spaan. “Les personnes avec deux copies fonctionnelles du gène semblent être en bonne santé, celles qui n’ont pas de copies fonctionnelles ont une maladie auto-inflammatoire et celles qui ont une copie fonctionnelle sont sensibles aux infections staphylococciques graves.”

Compte tenu de cette règle générale, les chercheurs ont émis l’hypothèse que toute population ne manquant qu’une seule copie de COUVERTURE seraient également prédisposés aux infections graves. Ils ont donc examiné un groupe de volontaires atteints du syndrome 5p-, le trouble de délétion chromosomique le plus courant chez l’homme caractérisé par des retards de développement, des déficiences intellectuelles et, chez les nourrissons, un cri aigu. La plupart des patients atteints du syndrome 5p sont dépourvus de tout le bras court du chromosome 5 et vivent donc invariablement leur vie avec une seule copie fonctionnelle du chromosome 5. COUVERTURE.

En effet, après avoir examiné six patients atteints du syndrome 5p, l’équipe a découvert qu’un tiers étaient sensibles aux infections pulmonaires. “Nous avons pu démontrer que cette susceptibilité est motivée par le fait qu’ils n’avaient qu’une seule copie fonctionnelle de COUVERTURE», dit Spaan. « À bien des égards, ces patients ressemblaient génétiquement aux patients que nous avions identifiés avec de graves infections à staphylocoques.

“Tant cliniquement qu’au niveau cellulaire, on pourrait presque dire qu’ils ont la même maladie.”

Les résultats n’impliquent pas que toutes les personnes atteintes d’haploinsuffisance OTULIN ou du syndrome 5p contracteront des infections graves. En fait, les premiers résultats de l’étude suggèrent que seulement 30 % des personnes atteintes de ces mutations développent une maladie grave. La raison pour laquelle l’haploinsuffisance d’OTULIN semble causer la maladie chez certains patients mais pas chez d’autres – un phénomène courant que les chercheurs en génétique appellent “pénétrance incomplète” – fera l’objet d’études de suivi.

“De nombreuses maladies génétiques agissent de cette manière, mais cela reste déroutant”, déclare Spaan. “Pourquoi certaines personnes atteintes de ces mutations sont-elles en parfaite santé, alors que d’autres tombent super malades et peuvent même mourir?”

Une réponse potentielle a déjà fait surface. Spaan et ses collègues ont découvert que les personnes présentant des mutations OTULIN mais aucun signe de maladie grave avaient des niveaux élevés d’anticorps qui neutralisent la toxine produite par S. aureus, peut-être en raison d’une exposition antérieure aux bactéries cutanées courantes. Les personnes atteintes d’une maladie grave, en revanche, avaient très peu d’anticorps.

Des recherches plus approfondies sur la prédisposition génétique aux maladies, en particulier celles aussi difficiles à traiter que les infections staphylococciques, pourraient contribuer au développement de futures thérapeutiques. “Les études sur ces troubles peuvent servir de boussole”, déclare Spaan, “Notre recherche clarifie les interactions entre les hôtes et les agents pathogènes, révélant des connaissances scientifiques sur la pathogenèse et l’immunité.”

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