Une étude observe le rôle de l’autotaxine et de l’acide lysophosphatidique dans la fibrose des cellules de la lamina cribrosa, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le glaucome.
L’autotaxine et l’acide lysophosphatidique dans le glaucome
La recherche médicale progresse dans la compréhension des mécanismes cellulaires impliqués dans le glaucome, une neuropathie optique chronique caractérisée par la dégénérescence du nerf optique et la perte du champ visuel.
La neuropathie optique glaucomateuse reste la principale cause de cécité irréversible dans le monde, et sa prévalence devrait augmenter au cours des prochaines décennies. L’acide lysophosphatidique et l’enzyme qui le génère, l’autotaxine, contribuent à l’augmentation de la pression intraoculaire en jouant un rôle dans la fibrose au niveau du trabéculum. Les auteurs ont souhaité examiner si ces éléments interviennent également dans la fibrose de la lamina cribrosa.
Pour mener ces investigations, des cellules de la lamina cribrosa provenant de donneurs atteints de glaucome (GLC) et de témoins normaux (NLC) ont été mises en culture.
Les chercheurs ont déterminé l’expression de l’autotaxine et des récepteurs LPA par PCR quantitative en temps réel (RT-qPCR), par buvardage de Western et par immunofluorescence. En parallèle, l’activité de l’autotaxine dans le milieu de culture cellulaire a été mesurée au moyen d’un test phospholipasique.
Les résultats ont montré que les cellules GLC présentent une augmentation significative de l’ARNm de l’autotaxine. De plus, le récepteur LPA3 était lui aussi significativement surexprimé chez ces patients.
Le remodelage de la lamina cribrosa
La lamina cribrosa (LC) est un tissu conjonctif porteur réticulaire, mince et multicouche, qui constitue l’une des trois classes majeures de cellules de la tête du nerf optique, aux côtés des cellules gliales et des fibroblastes scléraux. Ces différentes structures assurent le soutien nécessaire pour maintenir la santé des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) qui traversent cette zone soumise à des contraintes élevées. En conditions pathologiques, ces types cellulaires démontrent des réponses marquées par un remodelage de la matrice extracellulaire.
Le glaucome se caractérise par une réorganisation prononcée des cellules de la lamina cribrosa et de la sclérotique peripapillaire. Globalement, ce processus implique quatre types cellulaires : les cellules de la lamina cribrosa en contact avec les travées laminaires, les astrocytes et la microglie situés dans les pores de la LC, ainsi que les fibroblastes scléraux dans la région péripapillaire. La réponse mécanocellulaire de ces tissus, dictée par la contrainte mécanique, modifie directement la structure ainsi que la rigidité des tissus, altérant à son tour la contrainte qui pilote ce remodelage. Cette dynamique instaure un mécanisme de rétroaction positive susceptible d’engendrer un milieu pathologique de plus en plus délétère.
D’autres facteurs interviennent dans cet environnement complexe. Par exemple, la protéine convertase PACE4 de type subtilisine voit son expression augmenter en réaction à l’hypoxie, laquelle peut découler d’une compression vasculaire ou d’une pathologie vasospastique. PACE4 manifeste par ailleurs une expression et une activité constitutives au sein des cellules gliales à travers toute la rétine, de manière plus prononcée encore dans la tête du nerf optique. Les protéines modificatrices de la matrice extracellulaire peuvent également agir comme des activateurs du TGF-β latent.
Les perspectives thérapeutiques ciblant la fibrose non liée à la pression
Les pistes thérapeutiques visant à modifier le remodelage glaucomateux explorent des voies indépendantes de la simple baisse tensionnelle. L’utilisation d’un inhibiteur de l’autotaxine dans les expérimentations cellulaires permet d’observer l’impact direct sur les gènes de la matrice extracellulaire. Par ailleurs, des expérimentations menées sur des modèles animaux ont apporté des données notables sur la neuroprotection.
Lorsque le losartan a été administré par voie orale à des souris présentant un glaucome induit expérimentalement, la perte des cellules ganglionnaires rétiniennes a été évitée. Cet effet protecteur découle vraisemblable de l’inhibition de la capacité des fibroblastes scléraux à remodeler la matrice extracellulaire. Toutefois, ce traitement comporte un effet secondaire notable, à savoir une diminution de la pression artérielle systémique, ce qui risque d’abaisser la pression de perfusion oculaire, un facteur de risque critique dans le glaucome.
Des limites méthodologiques subsistent dans les modèles animaux, les têtes de nerf optique de rongeurs ne contenant pas de cellules de lamina cribrosa, tandis qu’aucune tentative publiée de mise en culture de cellules de LC de primates n’a encore été menée à bien.
Les lecteurs souhaitant approfondir ces questions ou envisager des démarches pratiques sont invités à consulter des professionnels qualifiés afin d’obtenir un avis médical adapté.
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