Une nouvelle étude publiée dans Nature Communications révèle que la consommation excessive d’alcool perturbe la machinerie d’épissage de l’ARN dans les cellules hépatiques. Cette anomalie génétique piège les cellules du foie dans un état intermédiaire stérile, bloquant leur régénération naturelle et expliquant pourquoi l’insuffisance hépatique progresse parfois même après l’arrêt de la consommation.
Le foie possède une réputation légendaire pour sa capacité à se régénérer après une blessure ou une ablation partielle. Mais chez les patients souffrant de maladies hépatiques graves liées à l’alcool, ce mécanisme de récupération s’interrompt brutalement. Un groupe international de chercheurs, issus de l’University of Illinois Urbana-Champaign, de la Duke University et du Chan Zuckerberg Biohub Chicago, a enfin mis en lumière les causes de ce blocage persistant, comme l’explique une recherche récente publiée dans la revue Nature Communications.
University of Illinois Urbana-Champaign
Un état de limbo cellulaire qui bloque la guérison
Sous des conditions normales, les cellules matures du foie se reprogramment temporairement en cellules progénitrices de type fœtal pour se multiplier avant de reprendre leurs fonctions spécialisées. Cependant, la maladie hépatique associée à l’alcool perturbe ce cycle à mi-parcours. Les cellules se retrouvent piégées dans une impasse fonctionnelle, incapables de travailler ou de proliférer sainement.
The human liver is famous for its ability to regenerate. Ancient myths even referenced its seemingly endless capacity to heal. But in people with severe alcohol-related liver disease, that recovery system can suddenly fail, leaving the organ unable to repair itself even after drinking stops.
Ullas Chembazhi et Sushant Bangru, étudiants diplômés de l’University of Illinois et co-premiers auteurs de l’étude, ont expliqué qu’il ne s’agit ni de cellules adultes fonctionnelles ni de cellules progénitrices prolifératives, et que leur manque de fonctionnement exerce une pression accrue sur les cellules restantes qui essaient alors de se régénérer, finissant toutes dans cet état quasi progéniteur improductif qui provoque l’insuffisance hépatique.
Cette découverte lève le voile sur une énigme clinique de longue date. Les médecins observent régulièrement des patients dont l’état continue de se détériorer vers l’insuffisance hépatique, et ce, même après l’arrêt total de toute consommation d’alcool, ainsi que le souligne le portail d’actualités de l’University of Illinois.
Auinash Kalsotra, professeur de biochimie à l’U. of I. et coresponsable de l’étude avec Anna Mae Diehl, professeure à la Duke University School of Medicine, a indiqué qu’ils savaient que le foie cesse de fonctionner et de se régénérer chez les patients atteints d’hépatite alcoolique et de cirrhose, même lorsque le patient a cessé de consommer de l’alcool, mais qu’ils n’en connaissaient pas la raison. Il a également ajouté que la seule option de traitement réellement salvatrice lorsqu’un patient atteint le stade de l’insuffisance hépatique dans ces maladies est la transplantation, mais qu’en comprenant pourquoi ces foies défaillaient, ils pourraient peut-être intervenir.
Johns Hopkins University Hospital
Une défaillance profonde de la machinerie d’épissage de l’ARN
Pour comprendre les mécanismes internes de ces tissus endommagés, l’équipe scientifique a analysé des échantillons de foies sains et de foies atteints d’hépatite alcoolique ou de cirrhose. Ces prélèvements provenaient du Johns Hopkins University Hospital, grâce à une initiative soutenue par le National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, rattaché aux National Institutes of Health.
En recourant à des technologies de séquençage profond de l’ARN et à des analyses computationnelles, l’équipe a découvert que la maladie provoque un faux épissage généralisé à travers des milliers de gènes. L’épissage consiste à couper et réarranger les instructions de l’ARN avant la fabrication des protéines, un peu au montage d’un film. Lorsque ce processus échoue, les protéines générées dysfonctionnent ou se retrouvent mal localisées.
ESRP2
Le rôle critique de la protéine ESRP2 dans la régénération
Au cœur de ce dysfonctionnement se trouve la protéine ESRP2, qui aide normalement à l’épissage correct de l’ARN dans les cellules hépatiques. Les foies malades présentent des niveaux drastiquement réduits de cette molécule. Par conséquent, les protéines indispensables à la réparation du foie se retrouvent bloquées dans le cytoplasme au lieu d’atteindre le noyau cellulaire où elles devraient activer les programmes de régénération.
Cette avancée fondamentale ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour traiter l’insuffisance hépatique liée à l’alcool, dont la transplantation reste actuellement la seule option réelle de survie une fois le stade critique atteint.
À lire aussi