Voie de mort cellulaire précédemment non reconnue identifiée

Comprendre comment les cellules meurent est essentiel pour développer de nouveaux traitements pour de nombreuses maladies, que l’objectif soit de faire mourir les cellules cancéreuses ou de maintenir les cellules saines en vie face à d’autres maladies, telles que des infections massives ou des accidents vasculaires cérébraux. Deux nouvelles études de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont identifié une voie de mort cellulaire jusque-là non reconnue – appelée lysoptose – et démontrent comment elle pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour le cancer du col de l’utérus.

Les deux études, qui ont analysé ensemble les données sur les vers ronds, les souris et les cellules humaines, apparaissent dans le La nature journal Biologie des communications.

Le sang des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus et d’autres types de tumeurs est parsemé d’une protéine appelée SERPINB3. Selon la nouvelle recherche, lorsque le gène qui fabrique SERPINB3 est absent dans les cellules cancéreuses du col de l’utérus, les cellules tumorales meurent plus facilement lorsqu’elles sont exposées au stress des radiations. De même, les vers ronds microscopiques appelés C. elegans à qui il manque le gène équivalent meurent plus facilement lorsqu’ils sont exposés aux stress de leur environnement.

“On sait depuis longtemps que des niveaux élevés de cette protéine dans le sang sont un marqueur du cancer du col de l’utérus et d’autres cancers à cellules squameuses – plus les niveaux de protéines dans le sang sont élevés, plus le pronostic est mauvais”, a déclaré Stephanie Markovina, MD, PhD, professeur adjoint de radio-oncologie.

« Nous nous sommes demandé si cette protéine pouvait faire quelque chose pour protéger le cancer. Nous pensions qu’il était possible que le gène protégeait les cellules cancéreuses du stress de la même manière que le gène équivalent du ver rond protégeait C. elegans du stress.

Markovina a collaboré avec Gary Silverman, MD, PhD, professeur Harriet B. Spoehrer et chef du département de pédiatrie; et Cliff J. Luke, PhD, professeur agrégé de pédiatrie, qui avait étudié cette voie dans C. elegans et des souris.

“Un jour, j’ai remarqué que les vers dont le gène équivalent avait été éliminé étaient tous en train de mourir”, a déclaré Luke. « J’ai réalisé qu’au lieu de mettre les vers ronds dans la solution saline normale – ou l’eau salée – que nous utilisions, je les ai mis accidentellement dans de l’eau ordinaire. Les vers ronds normaux allaient parfaitement bien, mais les vers dépourvus de l’équivalent ver du gène humain SERPINB3 sont tous morts. L’eau plate était une source de stress, et nous avons déterminé qu’il leur manquait le gène qui les protège de la mort cellulaire induite par le stress. On s’est alors demandé si cette mort cellulaire était conservée chez les mammifères. Semblable à C. elegans, nous avons montré que les cellules épithéliales intestinales de souris étaient plus sensibles au stress lorsqu’elles manquaient l’équivalent murin du SERPINB3 humain.

Dans tous les cas – vers ronds, souris et cancer du col de l’utérus – les chercheurs ont découvert que ce mode particulier de mort cellulaire est déclenché dans un compartiment spécifique de la cellule connu sous le nom de lysosome, un important centre de gestion des déchets responsable du recyclage ou de l’élimination des déchets cellulaires. Les chercheurs ont découvert que ces gènes – appelés gènes serpines – qui protègent contre la mort cellulaire déclenchée par le lysosome (lysoptose) et la voie de mort cellulaire elle-même sont conservés dans toutes les espèces, des vers ronds aux humains.

« Il existe de nombreuses voies de mort cellulaire différentes, et la compréhension des voies spécifiques impliquées dans chaque voie individuelle est vitale pour le traitement de la maladie », a déclaré Silverman, également professeur de biologie cellulaire et de physiologie, et de génétique, et directeur exécutif du Children’s Discovery Institute à l’école de médecine de l’université de Washington et à l’hôpital pour enfants de St. Louis. « Le lysosome contient certaines des enzymes les plus puissantes du corps. Si les lysosomes fuyaient un peu, ils pourraient causer des dommages incommensurables à la cellule. Pour cette raison, la plupart des chercheurs ont écarté leur rôle dans la mort cellulaire car leur effet serait catastrophique. Il a été supposé que les cellules doivent avoir plusieurs protections pour empêcher ce processus de se produire.

“Notre travail montre que ce n’est pas le cas”, a-t-il déclaré. « Les lysosomes fuient un peu tout le temps, et des protéines comme SERPINB3 sont là pour neutraliser ces enzymes si elles sortent du lysosome. Lorsque les niveaux de SERPINB3 sont faibles ou absents, ou si le stress est suffisamment fort pour provoquer une grosse fuite lysosomale, les cellules meurent rapidement, ravagées par les enzymes lysosomales. Les cellules semblent exploser et cracher leur contenu dans l’espace extracellulaire, où elles déclenchent une intense réponse inflammatoire. Ainsi, la lysoptose signifie un processus de mort cellulaire actif et autonome qui détruit considérablement la cellule. Ce processus est très différent de l’apoptose, dans laquelle la cellule implose tranquillement et les débris cellulaires sont nettoyés par les cellules voisines.

Pour étudier les effets du gène SERPINB3, Markovina a utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR pour supprimer le gène des cellules cancéreuses du col de l’utérus. Les chercheurs ont observé que les cellules cancéreuses du col de l’utérus implantées dans des souris étaient plus sensibles au stress de la chimiothérapie et de la radiothérapie lorsqu’elles manquaient de ce gène protecteur.

Les chercheurs examinent des médicaments expérimentaux ou déjà approuvés par la Food and Drug Administration pour d’autres maladies afin d’identifier les composés qui arrêtent le gène SERPINB3 dans les cellules cancéreuses du col de l’utérus, afin qu’ils puissent être tués – par lysoptose – plus facilement avec la chimiothérapie et la radiothérapie. .

« Dès que nous aurons un candidat-médicament, nous espérons le faire entrer dans les essais cliniques dès que possible », a déclaré Markovina, qui traite les patientes atteintes de cancers gynécologiques au Siteman Cancer Center du Barnes-Jewish Hospital et à la Washington University School of Medicine.

Luke a également souligné des situations dans lesquelles un traitement différent qui empêche ce type de mort cellulaire peut être bénéfique, y compris dans les infections virales ou bactériennes.

“Nous examinons également des médicaments pour des thérapies potentielles qui amélioreraient la protection cellulaire que ce gène confère”, a déclaré Luke. « Par exemple, les nourrissons prématurés ont un risque élevé de développer une maladie inflammatoire dévastatrice appelée entérocolite nécrosante, dans laquelle les cellules de la paroi interne de l’intestin meurent. Dans ce cas, nous serions intéressés à trouver des moyens d’augmenter l’expression de SERPINB3 pour protéger contre la mort cellulaire dans l’intestin.

Silverman a ajouté : « Les preuves suggèrent que la lysoptose est la façon dont les cellules meurent après une blessure massive, comme des crises cardiaques ou des accidents vasculaires cérébraux, ou dans des conditions hautement inflammatoires comme une maladie intestinale inflammatoire ou une entérocolite nécrosante. Dans certains cas, nous voudrions manipuler la lysoptose pour aider à tuer les cellules tumorales, et dans d’autres, nous voudrions la bloquer lorsqu’elle est déclenchée de manière inappropriée. Nous espérons que ces nouvelles connaissances pourront conduire à de nouvelles thérapies pour des maladies dans lesquelles ce type de mort cellulaire joue un rôle clé.

Les références:

Luke CJ, Markovina S, Good M, et al. La lysoptose est une voie de mort cellulaire conservée au cours de l’évolution et modérée par des serpines intracellulaires. Commun Biol. 2022;5(1):47. est ce que je: 10.1038/s42003-021-02953-x

Wang S, Luke CJ, Pak SC, et al. SERPINB3 (Scca1) inhibe la cathepsine L et la lysoptose, protégeant les cellules cancéreuses du col de la radiochimiothérapie. Commun Biol. 2022;5(1):46. est ce que je: 10.1038/s42003-021-02893-6

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