Un médicament destiné à traiter la maladie d’Alzheimer pourrait être prometteur pour le glioblastome

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Le vérubécestat a donné des résultats médiocres dans les essais sur la maladie d’Alzheimer, mais a aidé à supprimer les tumeurs dans les modèles précliniques de glioblastome.


Une nouvelle étude de la Cleveland Clinic, aux États-Unis, a révélé que les médicaments conçus à l’origine pour aider à traiter la maladie d’Alzheimer pourraient être prometteurs pour le glioblastome, le type de tumeur cérébrale primaire le plus courant et le plus mortel.

Une classe de médicaments appelés inhibiteurs de BACE1 figurait autrefois parmi les candidats les plus attendus pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Ils agissent en inhibant la protéine, appelée BACE1, qui est responsable de la production de plaques -amyloïdes dans le cerveau. Après avoir démontré une faible efficacité dans les essais cliniques, le domaine des neurosciences s’est depuis éloigné des inhibiteurs de BACE1.

Cependant, BACE1 est également exprimé sur les macrophages associés aux tumeurs (TAM) qui se trouvent dans le microenvironnement tumoral, ou les composants cellulaires non cancéreux des tumeurs solides. Les macrophages associés aux tumeurs sont particulièrement abondants dans le glioblastome, ce qui a incité l’équipe de recherche à se demander si les inhibiteurs de BACE1 pourraient être efficaces pour traiter ou prévenir la forme très agressive de cancer du cerveau.

“Il existe deux principaux types de TAM”, a expliqué le Dr Shideng Bao qui a dirigé l’étude. « La plupart des TAM favorisent la tumeur et contribuent à la résistance au traitement, mais il y en a qui suppriment la tumeur. Si nous pouvons développer une thérapeutique qui manipule cet équilibre – en faisant pencher la balance pour qu’il y ait plus de TAM suppresseurs de tumeurs – nous pourrons peut-être mieux traiter le glioblastome. »

Dans cette étude publiée dans Cancer naturel, les chercheurs ont passé au crible un large éventail de composés pour identifier les candidats les plus prometteurs contre les macrophages promoteurs de tumeurs (pTAM), révélant un inhibiteur de BACE1 appelé MK-8931 (verubecestat). Ils ont découvert que le traitement de modèles précliniques d’origine humaine de glioblastome avec du verubecestat reprogrammait les pTAMs en macrophages suppresseurs de tumeurs (sTAMs). En conséquence, les sTAM plus abondantes ont aidé à détruire les cellules tumorales, y compris les cellules souches de gliome, qui sont un type de cellule cancéreuse particulièrement agressif qui peut s’auto-renouveler et repeupler une tumeur.

« Nous avons constaté que ces changements réduisaient considérablement la croissance tumorale. Les avantages étaient encore plus prononcés lorsque le vérubécestat était administré en association avec un rayonnement à faible dose, car cela améliore l’infiltration du TAM dans la tumeur. Bao a ajouté.

Les chercheurs suggèrent en outre que la capacité du verubecestat à transformer les pTAM en sTAM pourrait être liée à l’activité de trois molécules, dont l’IL-6 (interleukine 6) et son récepteur sIL-6R, ainsi que STAT3 (transducteur de signal et activateur de transcription 3) . Ces molécules, ainsi que BACE1 – qui est plus abondamment exprimé sur les pTAM que sur les sTAM – forment une cascade de signalisation qui aide finalement à maintenir les propriétés anticancéreuses des pTAM. L’inhibition de BACE1, comme avec le verubecestat, interrompt cette voie de signalisation.

« Le vérubécestat a déjà été approuvé pour une utilisation chez l’homme en raison de ses tests antérieurs pour la maladie d’Alzheimer, ce qui aiderait à accélérer la traduction de nos découvertes précliniques prometteuses », a poursuivi Bao. “Il s’agit d’un avantage majeur de la réorientation des médicaments – être en mesure de combler le fossé entre la recherche préclinique et les tests cliniques, ce qui peut souvent être un long processus.”

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