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Les scientifiques identifient un possible “talon d’Achille” dans la frustration des peptides bêta-amyloïdes

by Nouvelles

Les progrès dans le traitement de la maladie d’Alzheimer ont été désespérément lents. Un groupe de scientifiques de Houston suggère que la frustration à très petite échelle pourrait ouvrir une nouvelle voie vers le traitement.

Des chercheurs de l’Université de Houston (UH) et de l’Université Rice, associés au Rice-based Center for Theoretical Biological Physics (CTBP), ont découvert grâce à des expériences et des calculs que les peptides bêta-amyloïdes, de petites molécules abondantes dans le cerveau, traversent plusieurs stades intermédiaires de frustration lorsqu’ils “s’arriment et se verrouillent” aux extrémités des fibrilles en croissance.

Les protéines repliables ont tendance à rechercher le moyen le plus simple d’accéder à leurs formes fonctionnelles. De même, les peptides bêta-amyloïdes recherchent le moyen le plus simple de se lier aux extrémités des fibrilles en croissance, mais sont parfois retenus – ou frustrés – lorsque les forces positives et négatives entre les atomes ne s’alignent pas immédiatement.

Lorsqu’elles s’alignent enfin, les fibrilles en croissance forment les plaques gommeuses impliquées dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurologiques. De nouvelles recherches dans les Actes de la National Academy of Sciences montrent que des médicaments pourraient être développés pour tirer parti des états intermédiaires frustrés des peptides pour stabiliser les pointes des fibrilles et bloquer une agrégation supplémentaire.

L’ingénieur chimiste et biomoléculaire de l’UH, Peter Vekilov, a déclaré qu’il n’était pas exagéré d’examiner la croissance des fibrilles bêta-amyloïdes dans son laboratoire. “Les études précédentes qui ont observé des protéines fibrilisantes avec un microscope à force atomique se sont concentrées sur des comportements plus exotiques, car les fibrilles bêta-amyloïdes avec un taux de croissance constant sont un peu ennuyeuses”, a-t-il déclaré.

Mais j’étais fasciné parce que la corrélation entre le taux de croissance et la concentration de peptides dans la solution est riche en informations. Cela aide à mesurer la constante de vitesse, une quantité qui est facile à modéliser.”

Peter Vekilov, ingénieur chimiste et biomoléculaire UH

Il a déclaré que le physicien de Rice Peter Wolynes, dont le laboratoire est spécialisé dans la construction de modèles informatiques de repliement des protéines et des chromosomes, a suggéré que la perturbation de la croissance régulière avec l’urée, connue pour dénaturer (ou déplier) les protéines, pourrait fournir des données utiles sur la formation des fibrilles amyloïdes. C’est sûr.

“Une chose étrange s’est produite”, a déclaré Vekilov. “L’urée a rendu les fibrilles moins stables, ce qui signifiait que les liaisons entre les molécules dans les fibrilles sont devenues moins fortes. Mais cela les a aussi fait croître plus rapidement. C’est une contradiction très grave, une violation des règles empiriques de la chimie.

“Mais il y a des règles empiriques, et puis il y a des lois fondamentales”, a-t-il déclaré. “Nous avons pensé, ceci essaie de nous dire quelque chose.”

D’autres expériences ont montré que l’urée “déstabilisait les mauvaises liaisons peptidiques”, a déclaré Vekilov. “Cela a permis à la fibrille de croître plus rapidement, mais nous a également montré les étapes intermédiaires frustrées. Le plus important, c’est que nous avons maintenant la preuve qu’à la fin de la fibrille, il y a une couronne de chaînes peptidiques frustrées et désordonnées essayant de s’arrimer et de se verrouiller, et celles-ci sont médicamenteuses cibles.

“Il est irrationnel de bloquer chaque peptide, car il y en a probablement 100 000 fois plus qu’il n’y a de pointes de fibrilles”, a-t-il déclaré. “La beauté de ce que nous avons trouvé est que la pointe de la fibrille est un talon d’Achille de fibrilisation, et tout ce que nous avons à faire est de bloquer le complexe à la pointe.”

Wolynes a noté qu’il y avait des signes de frustration dans une étude antérieure qui avait mis en évidence des problèmes d’agrégation de fibrilles. “Deux choses ont émergé des expériences”, a-t-il déclaré. “L’un est que presque tous les modèles cinétiques que les gens utilisent pour la croissance du bêta-amyloïde sont trop simples. Ce n’est pas inattendu. L’autre est que la dénaturation modifie l’équilibre et peut également modifier le taux de repliement de manière à vous indiquer où le des états de transition apparaissent.

“Dans l’article précédent sur la nucléation des fibrilles, nous avons remarqué qu’il semblait qu’il y avait des processus étranges où les protéines devaient revenir en arrière de l’état de transition”, a déclaré Wolynes. “Alors Peter est allé enquêter là-dessus, et je pense qu’il est la première personne à le faire.”

Il a déclaré qu’avoir un moyen d’arrêter la croissance des fibrilles pourrait aider à régler un désaccord de longue date entre les scientifiques sur la question de savoir si les fibrilles provoquent une maladie neurologique ou protègent le cerveau d’un autre suspect, en particulier des protéines tau enchevêtrées.

“Notre idée est d’empoisonner la pointe pour qu’elle ne puisse pas se développer, plutôt que de déstabiliser toute la fibrille”, a ajouté Wolynes. “Ceci, bien sûr, entre dans le grand débat pour savoir si les fibrilles sont bonnes ou mauvaises.”

Des modèles informatiques pourraient montrer que l’arrêt des fibrilles pourrait soit endiguer les effets de la maladie d’Alzheimer, soit l’aggraver. Quoi qu’il en soit, Wolynes a déclaré que les scientifiques auront une réponse plus définitive.

“Pour moi, ce qui est intéressant ici, c’est de proposer une nouvelle cible, et nous allons explorer quelques médicaments possibles qui pourraient changer la nature de la pointe”, a-t-il déclaré. « Dans tous les cas, ces molécules fourniront des outils intéressants pour comprendre comment se produit la croissance des fibrilles. »

La source:

Référence de la revue :

Xu, Y., et al. (2021) Les chaînes peptidiques frustrées à la pointe des fibrilles contrôlent la cinétique de croissance des fibrilles amyloïdes-β. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2110995118.

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