Des chercheurs de l’Université Columbia ont découvert un type inédit de fibroblastes dans les poumons qui protège les tumeurs contre les attaques du système immunitaire. Publiée le 11 août dans la revue Nature Immunology, cette avancée met en lumière une stratégie de survie des cancers pulmonaires et ouvre la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.
La découverte de ces cellules fibroblastes cachées a nécessité un travail minutieux d’imagerie et d’analyse. Olivia Ringham, étudiante diplômée et investigatrice principale du projet à la Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université Columbia, a examiné pendant des heures des images cellulaires autour de tumeurs pulmonaires avant d’identifier un motif marquant.
Je me souviens d’avoir été dans la salle de microscope avec mes lames de tous mes différents modèles de cancer, en regardant autour de moi, et j’ai juste vu ce modèle frappant de cellules T régulatrices assises au milieu des fibroblastes, et je me suis dit, c’est intéressant. Olivia Ringham, étudiante diplômée et investigatrice principale du projet à l’Université Columbia
Ces travaux s’inscrivent dans le cadre de recherches plus larges menées sur les fibroblastes, des cellules d’apparence normale que l’on trouve fréquemment autour des tumeurs solides. Selon Nicholas Arpaia, professeur associé de microbiologie et d’immunologie, auteur senior de l’étude et directeur de thèse d’Olivia Ringham, une grande partie des recherches antérieures sur les fibroblastes associés au cancer s’est concentrée sur le cancer du pancréas, tandis que ces cellules dans le cancer du poumon restaient peu connues.
L’analyse unicellulaire révèle les fibroblastes exprimant CHL1
L’utilisation de la technique de profilage transcriptomique unicellulaire a permis à Olivia Ringham d’analyser l’ensemble des fibroblastes issus d’un modèle murin de cancer du poumon. Cette méthode technologique constitue un moyen efficace pour repérer des types cellulaires cachés et analyser leurs fonctions précises au sein du micro-environnement tumoral.
L’analyse a mis en évidence des fibroblastes jusqu’alors inconnus qui expriment un gène spécifique appelé CHL1. Ce gène ne se manifeste normalement pas sur les fibroblastes présents dans des poumons sains. Par la suite, les chercheurs ont compris que ces fibroblastes identifiés favorisent la progression du cancer du poumon en attirant des lymphocytes T régulateurs vers la frontière de la tumeur.
Le mécanisme de recrutement par la protéine CXCL9
En temps normal, les lymphocytes T régulateurs protègent les poumons en maintenant le système immunitaire en équilibre face aux différents antigènes environnementaux inhalés à tout moment. Sans ces cellules régulatrices pour stabiliser l’organisme, chaque respiration risquerait de déclencher une forte réponse inflammatoire.
Néanmoins, dans le contexte du cancer du poumon, l’immunosuppression générée par ces lymphocytes T régulateurs joue un rôle protecteur pour la tumeur elle-même. Grâce à une collaboration avec des collègues de l’Université Columbia et de l’Université Toronto, l’équipe a établi que les fibroblastes attirent les lymphocytes T vers le cancer au moyen d’une protéine de signalisation nommée CXCL9.
En inactivant les gènes pertinents pour ce système de signalisation chez des souris, les chercheurs ont réussi à bloquer ce mécanisme. Cette intervention réduit l’accumulation de lymphocytes T régulateurs et permet au système immunitaire de déclencher une réponse offensive pour attaquer la tumeur.
Implications observées dans les échantillons humains et perspectives cliniques
La présence de ces fibroblastes particuliers ne se limite pas aux modèles animaux. Les mêmes fibroblastes existent également dans les cancers du poumon humains, où ils semblent attirer les lymphocytes T régulateurs et influencer l’évolution clinique des patients.
En exploitant les spécimens tumoraux et les données de patients provenant de la vaste banque de tissus de l’Université Columbia, Olivia Ringham a constaté que les patients dont les tumeurs présentaient une plus grande quantité de fibroblastes CHL1 affichaient des réponses immunitaires amoindries face à leur cancer ainsi que des taux de survie sans progression plus faibles.
D’après Nicholas Arpaia, cibler les lymphocytes T régulateurs ainsi attirés par ces fibroblastes pourrait libérer le système immunitaire et constituer une stratégie prometteuse pour lutter contre le cancer du poumon. De surcroît, puisque ces fibroblastes CHL1 n’apparaissent pas dans les poumons normaux, ils pourraient eux-mêmes servir de cible thérapeutique potentielle.
Les recherches futures devront déterminer précisément l’origine et la formation de ces cellules, un éclaircissement qui pourrait offrir des avantages thérapeutiques considérables si les cliniciens parvenaient à bloquer leur transformation initiale.
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