Pakistan révèle 6,6 millions de variants génétiques uniques manquants dans les bases mondiales

Combler l’absence de données sur les populations sud-asiatiques

La recherche génomique mondiale souffre d’un déséquilibre géographique et ethnique marqué. Selon les informations rapportées par ThePrint, les populations d’Asie du Sud sont largement sous-représentées dans les bases de données actuelles.

« Les Sud-Asiatiques ont été gravement sous-représentés dans les études génomiques — ne constituant que 2 % des bases de données génomiques mondiales malgré le fait qu’ils représentent 25 % de la population mondiale. Mais les caractéristiques distinctives des génomes sud-asiatiques, façonnées par l’histoire des populations et les pratiques culturelles, peuvent alimenter des percées médicales mondiales qui profitent aux patients partout »,

Danish Saleheen, via ThePrint

Le projet Pakistan Genome Resource (PGR) tente de corriger cette anomalie en analysant l’ADN de 173 303 participants, ce qui représente 0,07 % de la population totale du Pakistan. Cette collaboration entre la Columbia University Irving Medical Center, le Center for Non-Communicable Diseases (CNCD) à Karachi et Novartis a permis de recenser plus de 6,6 millions de variantes génétiques codantes. Un fait majeur souligne l’importance de cette étude : près de la moitié de ces variantes sont totalement absentes des bases de données mondiales existantes.

L’ampleur de ce projet dépasse largement d’autres initiatives régionales. À titre de comparaison, le « Genome India Project » a analysé l’ADN complet de 9 768 personnes issues de 83 groupes différents en Inde, identifiant environ 44 millions de variantes manquantes aux bases de données mondiales.

L’avantage scientifique des mariages consanguins

L’une des forces de cette étude réside dans la structure démographique spécifique du Pakistan. Les pratiques culturelles de mariage entre cousins proches, courantes depuis des siècles, offrent aux généticiens un outil de recherche naturel d’une efficacité rare.

Cette réalité permet d’identifier ce que les chercheurs appellent des « knockouts » humains. En d’autres termes, il s’agit d’individus qui, par héritage, ont perdu la fonction d’au moins un gène. Le PGR a identifié environ 34 000 de ces individus, soit environ une personne sur cinq parmi les participants.

Comme l’explique un rapport de Inside Precision Medicine, ces cas de perte de fonction permettent d’observer directement l’effet de l’absence d’un gène sur la santé d’un être humain vivant, sans avoir recours à des manipulations génétiques artificielles.

« Ce qui est unique dans notre étude au Pakistan, c’est que nous pouvons retourner voir les participants et effectuer des examens médicaux complets pour voir quels types d’effets la délétion du gène peut avoir sur l’individu »,

Danish Saleheen, via Inside Precision Medicine

L’étude a ainsi identifié des variantes de perte de fonction (LoF) dans 6 476 gènes, ce qui correspond à environ un tiers de l’ensemble des gènes codant pour des protéines chez l’humain.

Pourquoi les modèles murins peuvent tromper les chercheurs

L’analyse souligne un décalage critique entre la biologie des souris et celle des humains, un problème qui coûte cher à la recherche médicale. Traditionnellement, les scientifiques suppriment des gènes chez la souris pour prédire l’effet d’un médicament chez l’homme, mais les résultats divergent souvent.

• Gène PRDM9 : Essentiel pour la fertilité chez la souris, il n’a eu aucun impact sur la fertilité des participants humains de l’étude.
• Gène RXFP1 : Considéré comme crucial pour la fonction cardiaque chez les modèles murins, son absence ne semble pas causer de problèmes de santé chez l’humain.

Ces divergences mettent en lumière la nécessité de valider les découvertes sur des populations humaines diversifiées avant de passer aux essais cliniques.

Des cibles thérapeutiques pour le foie et les reins

Au-delà de la simple observation, les données du PGR fournissent des indices concrets pour le développement de nouveaux traitements. Les chercheurs ont déjà confirmé des liens connus, comme l’effet des variants du gène APOC3 sur les niveaux de triglycérides ou ceux du gène PCSK9 sur le cholestérol LDL, renforçant la crédibilité de l’ensemble du jeu de données.

De nouvelles pistes émergent également pour traiter des pathologies métaboliques et rénales :

• Protection hépatique : Les individus dépourvus d’une version fonctionnelle du gène CIDEB présentent un risque réduit de maladies du foie. Cela suggère que les inhibiteurs de CIDEB pourraient devenir une voie thérapeutique majeure.
• Avertissement de sécurité : Les mutations de perte de fonction du gène LRRK2, actuellement ciblé par des traitements expérimentaux contre la maladie de Parkinson, ont montré des signes de dysfonctionnement rénal. Cette observation est capitale, car elle pourrait prévenir des effets secondaires graves lors de futurs développements de médicaments.

Pour l’industrie pharmaceutique, l’enjeu est autant médical qu’économique. En utilisant ces bases de données pour identifier les personnes nées sans certaines fonctions génétiques, les entreprises peuvent mieux anticiper la réussite ou l’échec de leurs candidats médicaments.

« L’industrie pharmaceutique est confrontée au problème des effets secondaires depuis plusieurs décennies. Notre base de données pourrait empêcher les entreprises de dépenser des millions de dollars dans des candidats médicaments condamnés à l’échec ou leur donner la confiance nécessaire pour aller de l’avant »,

Danish Saleheen, via ThePrint

Comme l’indique l’analyse technique publiée dans Nature, la précision de ces séquençages, réalisés notamment au Broad Institute et au Regeneron Genetics Center, constitue désormais une ressource fondamentale pour comprendre la biologie humaine au-delà des modèles animaux.

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