Des chercheurs japonais ont proposé d’utiliser l’interférence ARN pour corriger une erreur dans le code génétique des patients atteints de dystrophie musculaire de Fukuyama (FCMD).
En utilisant l’interférence ARN, des chercheurs japonais du département de génétique clinique de l’hôpital universitaire Fujita Health ont restauré la fonction biologique normale de la «fukutine» (FKTN) gène dans les cellules dérivées du patient, offrant un espoir de thérapie.
La dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama (FCMD) est la deuxième forme la plus courante de dystrophie musculaire infantile au Japon. La maladie se manifeste sous la forme d’un trouble neuromusculaire sévère. Une forme de FCMD est causée par une anomalie génétique dans le FKTN gène. L’anomalie génétique bloque la glycosylation chimique d’une protéine biologiquement importante.
Les conclusions, publiées dans Génétique Moléculaire Humaine, ont utilisé la technique expérimentale appelée saut d’exon par des oligonucléotides antisens. L’équipe a corrigé une erreur dans le FKTN gène qui bloque la glycosylation chimique d’une protéine biologiquement importante. Ainsi, l’équipe a conçu des oligonucléotides antisens spécifiques – de petits morceaux d’ADN ou d’ARN qui peuvent se lier à des molécules d’ARN spécifiques.
Les chercheurs ont ensuite mené des expériences sur des cellules dérivées de patients en utilisant ces oligonucléotides antisens.
Le Dr Mariko Taniguchi-Ikeda, professeur agrégé au Département de génétique clinique de l’hôpital universitaire Fujita Health, a expliqué : “Le but de nos recherches était de trouver un remède à cette maladie incurable. Nos études précédentes montrent que les patients qui portent une insertion rétrotransposale peuvent être traités en introduisant des oligonucléotides antisens. Des essais cliniques sont actuellement en cours. Cependant, aucune méthode thérapeutique n’est disponible pour les patients porteurs d’un variant hétérozygote à intronisation profonde. Nos résultats suggèrent que le saut d’exon par des oligonucléotides antisens en tant que traitement pour les patients atteints de la variante à intronisation profonde a un potentiel énorme.
La FKTN est responsable de la production de « ribitol-phosphate transférase », une enzyme qui transfère chimiquement un groupe glycosyle à l’alpha-dystroglycane (α-DG). L’α-DG est une protéine clé présente dans le cytosquelette, un vaste réseau de filaments et de tubules protéiques qui donne forme et cohérence aux cellules vivantes.
L’anomalie génétique dans le FKTN gène l’empêche d’exprimer une forme entièrement fonctionnelle de la ribitol-phosphate transférase. Cette fonctionnalité réduite bloque un processus critique dans le relais biologique, la glycosylation de l’α-DG. La glycosylation, ou la fixation de molécules de sucre à des fractions non sucrées comme les lipides et les protéines, telles que l’α-DG dans ce cas, est importante pour assurer la stabilité structurelle ainsi que la fonctionnalité de ces fractions.
Les oligonucléotides antisens spécifiquement conçus, lorsqu’ils sont introduits dans des cellules dérivées de patients via l’ARNi, ont pu ignorer la région affectée du gène, rétablissant ainsi la production normale de la protéine FKTN et la glycosylation ultérieure de l’α-DG.
Encouragés par leur in vitro résultats, l’équipe de recherche propose désormais un travail translationnel en mettant en place des essais cliniques à grande échelle impliquant des patients atteints de FCMD.
L’auteur principal Sarantuya Enkhjargal, étudiant au doctorat à l’hôpital universitaire Fujita Health, a conclu : « La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé huit oligonucléotides antisens pour le traitement de plusieurs maladies. Nos résultats sont prometteurs au niveau in vitro. D’autres études sur la Direct Cependant, l’efficacité et la sécurité des modèles animaux seront nécessaires avant que cette approche ne soit finalement utilisée dans les essais cliniques.
