Environ 65 % des patients atteints de mélanome ne répondent pas à l’immunothérapie. Des travaux récents ont mis en évidence le rôle clé d’une enzyme,l’HPGDS,dans la résistance à l’immunothérapie. Bloquer l’HPGDS pourrait représenter une nouvelle approche pour surmonter cette résistance chez les patients atteints de mélanome,et potentiellement dans d’autres types de tumeurs confrontées à des défis similaires.
## Suppression immunitaire
Le domaine de l’immunothérapie du cancer a connu des avancées thérapeutiques significatives au cours de la dernière décennie, en particulier dans le traitement du mélanome, une forme très agressive de cancer de la peau. Cependant, environ 65 % des patients atteints de mélanome ne répondent toujours pas aux thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICB). L’immunosuppression induite par les macrophages associés aux tumeurs (TAM) pourrait jouer un rôle central dans ce processus.Il a été démontré que les TAM entravent la fonction du système immunitaire, favorisant ainsi la croissance tumorale et la dissémination des métastases. Ainsi, reprogrammer le phénotype des TAM pour les éloigner de leur état immunosuppresseur pourrait stimuler les traitements anticancéreux.
De nouveaux travaux se concentrent sur une enzyme spécifique, l’hématopoïétique prostaglandine D2 synthase (HPGDS), produite par les TAM. L’HPGDS favorise la formation d’un métabolite appelé prostaglandine D2 (PGD2),qui,à son tour,aide les cellules cancéreuses à résister au traitement en bloquant l’activité des lymphocytes T,essentiels pour attaquer les tumeurs.
## Reprogrammation des TAM
Dr.Rosa Trotta, premier auteur de l’étude
En utilisant la délétion génétique de l’HPGDS dans les macrophages et en employant des inhibiteurs pharmacologiques dans des modèles murins et humanisés, les chercheurs ont mis en évidence un changement remarquable dans le comportement des macrophages, passant de la promotion de la croissance tumorale au soutien d’une réponse immunitaire plus robuste et anti-tumorale.
« Cibler l’HPGDS a non seulement amélioré le recrutement et l’activation des lymphocytes T *per se* », explique le Prof. Max Mazzone, « mais s’est également avéré prometteur pour surmonter la résistance aux thérapies existantes. Nos résultats suggèrent que le blocage de l’HPGDS ou des deux récepteurs en aval pourrait être une nouvelle stratégie potentielle pour améliorer les options de traitement pour les patients atteints de mélanome et peut-être d’autres personnes confrontées à des défis similaires. »
Cette étude suggère que les inhibiteurs de l’HPGDS ou les bloqueurs des récepteurs de la PGD2 pourraient servir de nouveaux agents thérapeutiques, seuls ou en association avec les traitements existants pour le mélanome et d’autres cancers (c’est-à-dire l’adénocarcinome canalaire pancréatique) qui présentent des mécanismes de résistance similaires.L’équipe souligne la nécessité de mener d’autres études pour valider ces résultats dans des contextes cliniques.