KITE-363 : Des Résultats Initiaux Encourageants

La thérapie anti-CD19/CD20 CAR-T KITE-363 a démontré des taux de réponse élevés avec un profil de sécurité gérable chez les patients atteints de lymphome B récidivant/réfractaire. Ces résultats proviennent d’une étude de phase 1 (NCT04989803), la première chez l’humain, présentée lors de l’ASCO Annual Meeting 2025.

Profil de Sécurité : Une Tolérance Acceptable

Les données de sécurité ont révélé qu’aucune toxicité limitant la dose (DLT) n’a été signalée en phase 1a. Des effets indésirables (EI) de grade 3 ou supérieur ont été observés chez deux patients ayant reçu l’agent à la dose de niveau 1 (DL1; n = 3),soit 0,5 x 10⁶ cellules CAR-T/kg. Six patients ayant reçu la dose de niveau 2 (DL2; n = 8), soit 1 x 10⁶ cellules CAR-T/kg, ont également signalé des EI de grade 3 ou supérieur. Parmi ceux ayant reçu la dose de niveau 3 (DL3; n = 26), soit 2 x 10⁶ cellules CAR-T/kg, les EI de grade 3 ou supérieur les plus courants comprenaient une diminution du nombre de globules blancs (WBC) (n = 11), une neutropénie (n = 8) et une diminution du nombre de neutrophiles (n = 11).

De plus, un cas de syndrome de libération des cytokines (CRS) de grade 3 a été signalé chez un patient atteint de lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire (NLPHL); la durée de l’événement était d’un jour. Trois événements de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) de grade 3 ont été observés : un dans le groupe DL2, d’une durée de quatre jours, et deux dans le groupe DL3, d’une durée de un et deux jours, respectivement. Notamment, aucun événement de CRS ou d’ICANS de grade 3 ou supérieur n’a été observé chez les patients atteints de lymphome B à grandes cellules (LBCL) réfractaire primaire ayant reçu la thérapie CAR-T à la dose DL3 (n = 15).

Taux de Réponse : Des Résultats Prometteurs

Chez les patients sans exposition préalable à la thérapie CAR-T ayant reçu KITE-363 à la dose DL3 (n = 23), le taux de réponse objective (ORR) était de 87%, comprenant un taux de réponse complète (CR) de 78% et un taux de réponse partielle (PR) de 9%; 4% des patients avaient une maladie stable (SD) et 9% des patients avaient une maladie progressive (PD). Au sein de ce groupe, ceux atteints de LBCL ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement (n = 7) ont connu un ORR et un taux de CR de 100% chacun.Ceux atteints de LBCL réfractaire primaire (n = 15) ont connu un ORR de 80% et un taux de CR de 67%. Parmi les trois patients ayant déjà été exposés à la CAR-T et ayant reçu la dose DL3, un a obtenu une CR.

Parmi ceux ayant reçu KITE-363 aux doses DL1 et DL2 (n = 11), l’ORR était de 64%, avec un taux de CR de 36% et un taux de PR de 27%; 9% ont connu une SD et 27% ont eu une PD.

L’Avis d’Expert

Selon Saurabh Dahiya, MD, FACP, professeur agrégé de médecine à la Stanford University School of Medicine, Ces résultats soutiennent KITE-363 comme une approche thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de lymphome B récidivant/réfractaire, y compris ceux atteints de LBCL hautement réfractaire.

KITE-363 : Une Thérapie Ciblant Deux Antigènes

KITE-363, une thérapie CAR-T autologue bicistronique à encodage lentiviral, est à double ciblage. La CAR anti-CD19 et anti-CD20 possède respectivement un domaine de costimulation CD28 et un domaine de costimulation 4-1BB. Le double ciblage a le potentiel de traiter l’hétérogénéité tumorale et d’améliorer la durabilité des réponses en empêchant les rechutes CD19-négatives, a noté Dahiya.

Conception de l’Étude

L’étude de phase 1,multicentrique et ouverte,a utilisé une conception d’étude 3+3; elle comprenait une partie d’escalade de dose de phase 1a et une partie d’expansion de dose de phase 1b. pour la phase 1a, les patients avaient un lymphome B récidivant/réfractaire confirmé histologiquement selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé après plus de deux lignes de traitement ou une maladie réfractaire primaire de deuxième ligne. La phase 1b n’a recruté que des patients atteints de LBCL récidivant/réfractaire, y compris ceux atteints d’une maladie réfractaire primaire de deuxième ligne. Tous les patients étaient âgés d’au moins 18 ans et avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1.

Les patients étaient exclus s’ils avaient une conversion de Richter, une atteinte du système nerveux central (SNC) par le lymphome, une infection active ou un trouble du SNC d’importance clinique. Ceux atteints d’une maladie auto-immune ou cardiaque cliniquement significative étaient également exclus.

Les principaux critères d’évaluation pour la phase 1a et la phase 1b étaient l’incidence des DLT et l’ORR, respectivement. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le taux de CR, la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression, le délai avant le prochain traitement, la survie globale, la sécurité et les niveaux de cellules CAR-T et de cytokines dans le sang.

Protocole de Traitement

Après le dépistage, les patients étaient inscrits et subissaient une leucaphérèse; celle-ci était suivie d’une thérapie de pontage facultative, comprenant des corticostéroïdes avec ou sans radiothérapie locale à la discrétion de l’investigateur. Du jour -5 au jour -3, les patients recevaient une chimiothérapie de lymphodéplétion composée de cyclophosphamide à 300 mg/m² par jour et de fludarabine à 30 mg/m² par jour pendant trois jours. Au jour 0, les patients étaient perfusés avec KITE-363 à l’une des trois doses. Pour la dose DL3, le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion avec la thérapie CAR-T était de 27 jours (intervalle, 21-56).La première évaluation de la réponse post-perfusion a été effectuée au jour 28.

Caractéristiques des Patients

Un total de 41 patients ont été inscrits et ont subi une leucaphérèse; trois de ces patients n’ont pas été traités, et les 38 restants ont subi une chimiothérapie de lymphodéplétion. parce qu’un patient ne répondait pas aux critères d’éligibilité requis par le protocole pour recevoir KITE-363, un total de 37 patients ont reçu la thérapie CAR-T.

À la date de clôture des données du 18 mars 2025, le suivi médian chez ceux qui ont reçu un traitement (n = 37) était de 12,4 mois (intervalle, 6,0-39,2). Le suivi médian pour ceux qui étaient dans le groupe DL3 était de 11,1 mois (intervalle, 6,0-22,0).

L’âge médian pour tous les patients traités était de 62 ans (intervalle,25-83),avec 46% âgés de 65 ans ou plus et 11% âgés de 75 ans ou plus. Dans le groupe DL3, l’âge médian était de 60,5 ans (intervalle, 25-82), avec 42% des patients âgés de 65 ans ou plus et 12% âgés de 75 ans ou plus. plus de la moitié des patients étaient de sexe masculin (65%), la plupart étaient blancs (78%), la plupart n’étaient pas hispaniques ou latinos (86%) et avaient un indice de performance ECOG de 1 (60%). De plus, 73% de tous les patients traités avaient une maladie de stade III ou IV à l’entrée dans l’étude, tout comme 65% de ceux du groupe DL3.

Chez tous les patients traités, le sous-type histologique le plus courant était le LBCL (92%), suivi du lymphome non hodgkinien indolent (5%) et du NLPHL (3%). Dans le groupe DL3, le sous-type histologique le plus courant était également le LBCL (96%), suivi du NLPHL (4%). Dix-neuf pour cent de tous les patients traités et 15% de ceux du groupe DL3 avaient une maladie volumineuse, définie comme au moins 7,5 cm. Dahiya a noté que les patients avaient des tumeurs positives pour CD19 et/ou CD20, la plupart des patients (78%) ayant des tumeurs positives pour les deux. Treize pour cent des patients avaient des tumeurs positives pour un seul antigène.

Chez tous les patients traités, 46% étaient réfractaires primaires et 54% avaient reçu deux schémas thérapeutiques antérieurs ou plus. Dix-neuf pour cent avaient reçu une thérapie CAR-T ciblant CD19 antérieure, 14% avaient déjà subi une greffe de cellules souches autologues (ASCT) et 57% avaient reçu une thérapie de pontage. Dans le groupe DL3, 58% étaient réfractaires primaires et 42% avaient reçu au moins deux lignes de traitement antérieures. Chez les 15 patients réfractaires primaires, quatre ont connu des RP comme meilleure réponse au traitement de première ligne et 11 ont connu une MP. Une thérapie CAR-T ciblant CD19 antérieure et une ASCT antérieure ont été reçues par 12% et 15% des patients, respectivement. Cinquante-huit pour cent des patients de ce groupe ont reçu une thérapie de pontage.

Données d’Efficacité Supplémentaires

La durée médiane de la réponse complète (DOCR), définie comme la DOR de tous les patients ayant obtenu une CR comme meilleure réponse, n’a pas été atteinte (IC à 95%, 5,2-non évaluable). Le taux de DOCR à six mois était de 71,4% (IC à 95%, 44,3%-87,0%). Les données au-delà de six mois sont fortement impactées par la censure, a noté Dahiya. Un suivi plus long est nécessaire. Neuf des 37 patients ayant reçu un traitement sont décédés; huit de ces patients sont