Des chercheurs de l’Université de Chicago et du Fred Hutchinson Cancer Center ont identifié un mécanisme biologique, impliquant une molécule d’ARN spécifique, qui permet aux cellules du cancer de la prostate de devenir résistantes aux traitements.
L’étude, intitulée « tRNA dosage regulates lineage dependency and resistance in prostate cancer », révèle que la déplétion de la molécule tRNAArg (UCU)-1 agit comme un interrupteur moléculaire. Ce processus permet aux cellules cancéreuses d’échapper aux thérapies pour adopter une forme plus agressive et résistante.
Le rôle de l’ARN dans la résistance thérapeutique
Le cancer de la prostate dépend initialement de l’activité du récepteur des androgènes. Si de nombreux patients répondent initialement aux thérapies, certaines tumeurs finissent par s’adapter et devenir indépendantes du récepteur des androgènes. Selon les travaux menés par l’équipe de l’Université de Chicago et du Fred Hutch, cette transition est liée à une baisse des niveaux de tRNAArg (UCU)-1.
En utilisant des modèles de cellules de cancer de la prostate, des modèles de souris et des échantillons de tumeurs de patients, les chercheurs ont observé la manière dont le tRNA est impliqué. Lorsque les niveaux de tRNAArg (UCU)-1 chutent, les cellules changent d’identité.
Tao Pan, professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l’Université de Chicago et co-auteur principal de l’article, explique que les niveaux de tRNA ne sont pas statiques. En réalité, les niveaux de tRNA sont dynamiquement ajustés pour contrôler le destin cellulaire, et les faibles niveaux de tRNAArg (UCU)-1 agissent comme un interrupteur moléculaire qui permet aux cellules du cancer de la prostate d’échapper au traitement et de devenir un type de cancer plus agressif,
précise-t-il.
Vers une inversion de la résistance des cellules
Les résultats suggèrent qu’il est possible de restaurer la sensibilité au traitement. Les chercheurs ont constaté qu’en donnant le tRNA spécifique aux tumeurs résistantes aux traitements, celles-ci pouvaient redevenir sensibles aux traitements ciblant le récepteur des androgènes.
Yeon Soo Kim, chercheuse postdoctorale au Fred Hutch dans le laboratoire de Hsieh et première auteure de l’article, cherche à comprendre les acteurs moléculaires de ce changement d’identité. Dans cette étude, nous avons utilisé le cancer de la prostate comme archétype pour étudier les changements d’état dépendants du tRNA, mais nous pensons que ce n’est que le début,
a déclaré Kim.
Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles options thérapeutiques, telles que des mimétiques de tRNA synthétiques ou de petites molécules améliorant la production de tRNAArg (UCU)-1, qui pourraient ré-sensibiliser les tumeurs difficiles à traiter aux médicaments existants ciblant le récepteur des androgènes. Contrairement aux mutations de l’ADN où les changements sont permanents, Pan note que les processus régulés par l’ARN sont réversibles, ce qui ouvre un paysage thérapeutique inexploré axé sur la modulation du dosage de l’ARN et du tRNA pour surmonter la résistance aux médicaments.
Nouveaux financements pour l’étude des mécanismes de progression
Parallèlement, Zhipeng Wang a reçu une subvention d’un an de 200 000 $ de la part de l’Elsa U. Pardee Foundation pour étudier l’allysine dans le cancer de la prostate.
De son côté, Masoud Bitaraf a obtenu un prix de trois ans s’élevant à 225 000 $ pour enquêter sur la résistance à la thérapie hormonale pilotée par CYP51A1. CYP51A1 est amplifié dans environ 17 % des cancers de la prostate métastatiques résistants à la castration, ce qui suggère qu’il pourrait être particulièrement important dans un sous-ensemble de patients atteints d’une maladie létale.
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