Des chercheurs de l’Université du Texas à Austin ont mis au point un médicament expérimental qui pousse les cellules cancéreuses à consommer du sucre à l’excès tout en bloquant leur combustion des graisses. Cette double attaque métabolique élimine la majorité des cellules tumorales de mélanome chez la souris selon une étude publiée dans Nature Chemical Biology.
Les cellules cancéreuses ont un appétit vorace pour le sucre, qu’elles utilisent pour alimenter leur croissance rapide. Plutôt que de tenter d’affamer ces cellules en coupant leur approvisionnement énergétique, une équipe de chercheurs a choisi une approche totalement différente. Les scientifiques les incitent à absorber encore plus de sucre que d’habitude tout en neutralisant leur source de carburant de secours, les graisses. En frappant simultanément sur ces deux fronts, le traitement place les cellules tumorales sous un stress métabolique extrême qui provoque leur mort, d’après les détails de l’étude parue dans la revue Nature Chemical Biology.
Une stratégie de double attaque contre le cancer
L’efficacité du composé a été démontrée de manière probante sur des souris atteintes d’une forme agressive de mélanome. Dans le cadre de ces tests en laboratoire, la grande majorité des cellules cancéreuses ont succombé, tandis que les tissus sains environnants ont été nettement moins touchés par la toxicité du traitement. Les expériences menées sur des lignées humaines ont également validé son action contre plusieurs autres types de tumeurs, notamment la leucémie, le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer du foie et le neuroblastome.
J’aime penser à cette technologie comme à un dragon à deux têtes. Nous mettons une partie de la cellule en surrégime tout en affaiblissant simultanément une autre partie. Cela semble extrêmement puissant. Xiaolu (Lulu) Lim Ang Cambronne, professeur associé en biosciences moléculaires à l’Université du Texas à Austin
Cette classe de médicaments à double détente rappelle les conjugués anticorps-médicaments, connus sous le nom d’ADCs. Ces derniers utilisent un anticorps pour cibler la tumeur et y acheminer une chimiothérapie. Toutefois, les ADCs souffrent de contraintes techniques importantes qui limitent leur rayon d’action.
Les anticorps sont difficiles à fabriquer et, parce qu’ils sont si grands, ils ne peuvent cibler que les protéines situées à la surface des cellules cancéreuses. Ken Hsu, professeur associé de chimie à l’Université du Texas à Austin
Pour contourner ces obstacles, l’équipe universitaire a conçu une alternative entièrement chimique, baptisée electrophile-drug conjugates
ou EDCs. Plus petits et plus simples à produire en laboratoire, ces nouveaux composés possèdent la capacité unique de pénétrer à l’intérieur des cellules pour atteindre des protéines intracellulaires inaccessibles aux anticorps traditionnels.
Le mécanisme moléculaire et l’action du composé XJ-4-85
Le fonctionnement intime du médicament repose sur une architecture moléculaire divisée en deux parties distinctes. L’élément de ciblage initial, une molécule nommée XJ-4-85, se fixe de manière spécifique sur une enzyme cellulaire appelée PFKL. Cette fixation accélère artificiellement la glycolyse, c’est-à-dire le processus de dégradation du sucre à l’intérieur de la cellule tumorale.
Une fois arrimé à sa cible, le composé libère sa charge utile, un agent qui inhibe une seconde enzyme essentielle, la CPT2. Normalement, la CPT2 permet aux cellules de décomposer les acides gras pour en tirer de l’énergie. En perturbant simultanément la glycolyse accélérée et le métabolisme des graisses, le médicament prive la cellule de toute issue énergétique.
La façon dont ce médicament fonctionne était totalement inattendue. De nombreuses recherches ont été nécessaires pour comprendre ce qu’il faisait au niveau moléculaire. Nous avons également été surpris de voir à quel point il se lie sélectivement aux cellules cancéreuses. Xiaoding Jiang, chercheur postdoctoral dans le laboratoire Hsu
Ces travaux universitaires ont bénéficié du soutien financier de multiples institutions, incluant les National Institutes of Health, le National Institute of General Medical Sciences, le Cancer Prevention and Research Institute of Texas, la Melanoma Research Alliance, ainsi que la Mark Foundation for Cancer Research, parmi d’autres fondations et programmes de recherche.
Perspectives thérapeutiques et prochaines étapes cliniques
Malgré l’enthousiasme suscité par ces résultats sur les modèles animaux et cellulaires, les chercheurs soulignent que la recherche en est encore à ses débuts. Des tests approfondis en laboratoire demeurent indispensables avant d’envisager la moindre évaluation chez l’être humain.
Au-delà de l’oncologie, les scientifiques estiment que cette méthode novatrice de conception de conjugués chimiques pourrait ouvrir la voie à des traitements inédits pour d’autres catégories de pathologies affectant le métabolisme humain. La complexité de cette découverte a nécessité la participation de nombreux collaborateurs à travers le campus de l’Université du Texas et au-delà, saluant un effort collectif d’envergure pour percer les vulnérabilités énergétiques des tumeurs.
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