Using patient-derived research models to study deadly DNA loops

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La nature des boucles d’ADN circulaires

Identifiés pour la première fois en 1965, les éléments d’ADN extra-chromosomique, ou ecDNA, ont longtemps été considérés comme des anomalies curieuses. Cependant, leur rôle dans la progression tumorale est devenu plus clair au fil des décennies. Dès 1978, des études menées sur des modèles murins ont démontré que la présence de ces boucles d’ADN augmentait la résistance des cellules cancéreuses à certains agents chimiothérapeutiques. Selon les travaux relayés par Newswise, ces fragments se comportent comme des icebergs se détachant d’un glacier, dérivant à l’écart des chromosomes principaux. Ils contiennent souvent des copies surnuméraires d’oncogènes, ces gènes dont la surexpression favorise le développement des tumeurs.

« Des études plus récentes ont révélé que l’ecDNA apparaît assez souvent, en particulier dans les types de tumeurs agressives. Et la présence de ces boucles d’ADN rejetées est liée à des résultats cliniques moins favorables. » Lukas Chavez, professeur associé au programme de génomique et d’épigénétique du cancer au Sanford Burnham Prebys, via Newswise.

Validation des modèles PDX comme outil de recherche

La fiabilité des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) — où des tissus tumoraux humains sont implantés chez des souris immunodéficientes — était au cœur des préoccupations des chercheurs. Comme l’explique Mirage News, le développement de ces modèles exige un temps considérable et une manipulation minutieuse, rendant cruciale la validation de leur représentativité par rapport à la tumeur primaire. L’équipe de recherche a analysé près de 300 échantillons de tumeurs pédiatriques couvrant 31 types de cancers. Les résultats sont probants : dans plus de 80 % des cas, la présence d’ecDNA dans les modèles PDX concordait avec celle observée dans la tumeur d’origine.

« Les modèles de recherche créés de cette manière prennent beaucoup de temps et nécessitent beaucoup de soin pour être générés, il était donc important pour nous de déterminer leur validité pour étudier le comportement de l’ecDNA. » Rishaan Kenkre, chercheur associé dans le laboratoire Chavez, via Newswise.

Diversification des approches au Dana-Farber Cancer Institute

Parallèlement aux modèles PDX, d’autres institutions explorent des alternatives pour accélérer la recherche. Le Center for Patient-Derived Models (CPDM) du Dana-Farber Cancer Institute utilise également des lignées cellulaires dérivées de patients (PDCL), cultivées sous forme d’organoïdes ou de sphéroïdes en 3D dans des boîtes de Pétri. Alors que les modèles PDX sont considérés comme l’étalon-or pour préserver la complexité structurelle et génétique d’une tumeur, les PDCL offrent une alternative plus évolutive pour le criblage médicamenteux à haut débit. Le Dr Keith Ligon, directeur fondateur du CPDM, souligne que la combinaison de ces deux approches permet d’étudier les tumeurs sous plusieurs angles, améliorant ainsi les prédictions sur la réponse aux traitements.

Vers une médecine de précision fonctionnelle

L’enjeu actuel dépasse la simple observation génétique. Les chercheurs s’orientent vers la « médecine de précision fonctionnelle », qui consiste à tester la réponse de cellules tumorales vivantes à divers traitements en temps réel. Cette méthode inclut l’utilisation d’imagerie optique en direct pour observer la réaction des tumeurs, une avancée technologique majeure pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. L’objectif final, comme l’indique Lukas Chavez, est de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux traitements associés à l’ecDNA afin de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques, particulièrement pour les cancers pédiatriques. La validation des modèles PDX marque une étape essentielle pour garantir que les découvertes effectuées en laboratoire se traduiront par des avancées cliniques concrètes pour les patients.