inflammation tumorale

Mécanismes de la résistance tumorale via l’inflammation chronique et la dégradation de DDR1

Depuis les observations du pathologiste Rudolf Virchow au XIXe siècle, le lien entre inflammation chronique et cancer est bien établi. Pourtant, les mécanismes par lesquels l’inflammation favorise la progression tumorale – ou, à l’inverse, peut être exploitée pour affaiblir les tumeurs – restent un champ de recherche actif.

Dans une étude publiée le 3 avril 2026 sur bioRxiv, le Pr Michael Karin et son équipe de l’UCSD démontrent que les cellules cancéreuses du pancréas et du côlon utilisent des voies inflammatoires pour échapper aux inhibiteurs de KRAS, une protéine mutée dans près de 30 % des cancers colorectaux. Leur découverte suggère que bloquer spécifiquement l’inflammation autour de la tumeur pourrait permettre de rétablir l’efficacité des traitements ciblant KRAS.

« Les tumeurs développent une mémoire inflammatoire qui active des mécanismes de survie, notamment en exploitant les acides gras environnants pour contourner les thérapies. »
Dr. Michael Karin, Professeur à l’UCSD, co-auteur de l’étude sur bioRxiv (avril 2026)

Cette "mémoire inflammatoire" décrit un phénomène où les cellules tumorales maintiennent un état pro-inflammatoire même après la disparition du stimulus initial, comme une cicatrice moléculaire favorisant leur croissance. Les chercheurs ont identifié que cette inflammation chronique active la dégradation de la protéine DDR1, un récepteur qui, lorsqu’il est inhibé, permet aux cellules cancéreuses de proliférer sans contrôle.

Stratégies thérapeutiques combinées : inhibiteurs de KRAS et ciblage des voies métaboliques alternatives

Les inhibiteurs de KRAS, comme ceux testés dans des essais cliniques récents (dont certains publiés en 2025), ont montré des résultats prometteurs… avant que les tumeurs ne développent une résistance. Selon l’étude de Karin, cette résistance est en partie liée à l’activation de voies métaboliques alternatives, notamment la capture d’acides gras par les cellules cancéreuses.

« Notre travail montre que les tumeurs "volent" des lipides dans leur environnement pour survivre, même en présence d’un inhibiteur de KRAS. C’est comme si la tumeur avait un plan B : au lieu de mourir, elle se nourrit différemment. »
Dr. Michael Karin, cité dans les publications bioRxiv (avril 2026)

Cette découverte ouvre une piste thérapeutique inattendue : combiner un inhibiteur de KRAS avec un traitement anti-inflammatoire pour priver la tumeur de ses ressources de survie. Les chercheurs explorent notamment des molécules ciblant NF-κB, une voie inflammatoire centrale, ou des anticorps neutralisant les cytokines pro-tumorales.

Résultats précliniques et obstacles à la translation clinique : toxicité, hétérogénéité et délais réglementaires

Les travaux du Pr Karin s’appuient sur des modèles murins et des lignées cellulaires humaines, avec des résultats encourageants :

• Réduction de 40 % de la croissance tumorale chez des souris traitées par un inhibiteur de KRAS et un anti-inflammatoire (selon les données préliminaires citées dans bioRxiv).
• Identification de marqueurs inflammatoires (comme l’activation d’ATF6α dans le foie) qui pourraient servir de cibles pour des biomarqueurs de réponse thérapeutique.

Cependant, plusieurs défis restent à surmonter avant une application chez l’humain :

1. La toxicité : Les anti-inflammatoires systémiques (comme les corticoïdes) sont trop agressifs. Il faudrait des molécules localisées près de la tumeur.
2. L’hétérogénéité tumorale : Toutes les tumeurs ne répondent pas de la même façon à l’inflammation. Des essais cliniques devront stratifier les patients.
3. Les délais réglementaires : Même avec des résultats précliniques solides, un nouveau traitement mettra 5 à 10 ans à être approuvé.

Potentiel d’extension à d’autres cancers et implications pour la médecine personnalisée anti-inflammatoire

Si ces mécanismes ont été étudiés dans le cancer colorectal et pancréatique, ils pourraient s’appliquer à d’autres types de tumeurs où l’inflammation joue un rôle clé, comme :

• Le cancer du foie (où le Pr Karin a aussi travaillé sur l’axe PPARα-UGT1 et la stéatohépatite induite par des perturbateurs endocriniens comme le triclosan).
• Les mélanomes, où des études récentes (comme celle publiée dans Nature en mars 2026) montrent qu’ATF6α agit comme un "pilote tumoral" en inhibant la surveillance immunitaire.

« L’inflammation n’est pas seulement un sous-produit du cancer, mais un acteur actif qui peut être manipulé. Si nous arrivons à "désactiver" cette mémoire inflammatoire, nous pourrions redonner une seconde chance aux thérapies ciblées. »
Dr. Michael Karin, Nature (mars 2026)

Plusieurs pistes sont en développement :

1. Des essais cliniques combinés : Tester des inhibiteurs de KRAS (comme ceux de Amgen ou Mirati Therapeutics) en association avec des anti-inflammatoires ciblés (par exemple, des anticorps anti-IL-6 ou des modulateurs de NF-κB).
2. Des biomarqueurs : Identifier des signatures inflammatoires dans les tissus tumoraux pour prédire quels patients répondront à cette approche.
3. Des thérapies métaboliques : Bloquer non seulement KRAS, mais aussi les voies de capture des lipides par les tumeurs (comme le suggère l’étude sur les acides gras publiée en avril 2026).

Jusqu’à présent, les stratégies anti-cancéreuses se sont concentrées sur :

• L’ADN (chimiothérapie, inhibiteurs de PARP).
• Les protéines (inhibiteurs de tyrosine kinase, anticorps).
• L’immunité (immunothérapies comme les anti-PD1).

Cette approche métabolique et inflammatoire représente une quatrième voie, potentiellement plus durable contre la résistance. Elle rejoint aussi les travaux sur :

• L’obésité et le cancer (où le Pr Karin a montré que les cellules T dans le tissu adipeux réorganisent leur métabolisme du fer pour alimenter l’inflammation, Metabolism, février 2026).
• Le microbiote intestinal, dont les perturbations pourraient moduler l’inflammation tumorale.

Si les résultats se confirment, cette stratégie pourrait mener à :

• Des tests génomiques et métaboliques pour sélectionner les patients éligibles à une thérapie anti-inflammatoire.
• Des combinaisons thérapeutiques adaptées au profil inflammatoire de chaque tumeur.
• Une réduction des effets secondaires des inhibiteurs de KRAS, en limitant leur "contournement" par les voies métaboliques.

Cependant, comme le souligne le National Cancer Institute (NCI) dans un article de 2022 (toujours pertinent en 2026) :
« La relation entre cancer et inflammation est complexe : un équilibre trop fort peut favoriser la tumeur, mais un blocage excessif peut affaiblir l’immunité. La clé sera de trouver le bon dosage, au bon endroit. »

Pour aller plus loin :

• Lire l’étude complète sur bioRxiv : "Fatty acid scavenging enables cancer escape from KRAS inhibition" (avril 2026).
• Consulter les travaux du Pr Karin sur l’axe ATF6α et les tumeurs hépatiques (Nature, mars 2026).
• Suivre les essais cliniques combinant inhibiteurs de KRAS et anti-inflammatoires (registre ClinicalTrials.gov).

Consultez toujours un oncologue pour toute question sur les traitements actuels ou expérimentaux.